Ácido obeticólico entre pacientes com HBV crônico com esteatose hepática: resultados clínicos e de Doppler portal

Antecedentes: O ácido obeticólico (OCA) é um agonista do receptor farnesóide X (FXR), que desempenha um papel importante na manutenção da homeostase dos ácidos biliares. OCA diminui a exposição do fígado ao impacto dos ácidos biliares. Além disso, liga e ativa FXRs no intestino e no fígado, levando a impactos antiinflamatórios e antifibróticos com modulação de perfis metabólicos. Também inibe a produção de ácidos biliares e aumenta o seu transporte para fora dos hepatócitos. A ativação de FXRs pelo OCA é 100 vezes maior do que aquela exercida pelo ácido quenodesoxicólico na atenuação da inflamação e/ou fibrose intestinal e hepática. Através da modulação da homeostase dos ácidos biliares, o OCA reduz efetivamente a inflamação/lesão hepática induzida pela colestase.

O vírus da hepatite B (HBV) é um vírus hepatotrópico e um importante patógeno humano. Estima-se que existam 296 milhões de pessoas no mundo que estão cronicamente infectadas por este vírus, e muitas delas desenvolverão doenças hepáticas graves, incluindo hepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC).

Um estudo recente demonstrou que os agonistas de FXR afectam potencialmente a proliferação do vírus da hepatite B (HBV). Os agonistas do FXR interagem com as proteínas virais do VHB impedindo sua transcrição e desencadeando a redução da proteína viral do VHB. Esses achados podem explicar o papel do OCA em antagonizar a infecção pelo HBV. Além disso, em animais cirróticos, o OCA restaurou os níveis intra-hepáticos de óxido nítrico (NO) sintase endotelial e aumentou a produção de NO regulada pela dimetilarginina dimetilaminohidrolase 1 (DDAH1), o que levou a uma redução da pressão portal .

Ferramentas de estudo:

• Todos os pacientes serão incluídos dentro de certos critérios de inclusão após consentimento informado dos pacientes e permissão do conselho do hospital para revisar os registros médicos dos pacientes.
• Os pacientes serão divididos aleatoriamente em dois grupos, o primeiro receberá ácido obeticólico na dose de 5 mg uma vez ao dia e medicamento antiviral, e o outro receberá o medicamento antiviral apenas por seis meses.

• Todos os pacientes no início do estudo e ao final de seis meses serão submetidos a:

  1. Anamnese completa:

• Nome.
• Idade.
• Sexo.
• Duração da infecção pelo VHB e tipo de medicamento 2. Medidas antropométricas
• Altura em cm.
• Peso em kg.

• Índice de massa corporal (kg/m²) 3. Exame sistêmico Incluindo exame cardíaco, torácico e abdominal será feito para detectar condições associadas ou excluídas.

  4. Exames laboratoriais:

  • Hemograma completo.
  • Teste de função hepática.
  • Perfil de coagulação.
  • marcador de hepatite (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • PCR de ADN do VHB. 5. Radiológico:
  • Fibroscan:
• O dispositivo consiste em um corpo principal cubóide móvel orientado verticalmente e uma ou várias sondas cilíndricas. As medidas de rigidez hepática (LSMs) foram realizadas após 3 horas de jejum no lobo direito do fígado através dos espaços intercostais com o paciente em posição supina com a caixa torácica direita aberta (o que é conseguido elevando a mão direita e/ou cruzando a perna direita sobre a esquerda). Após a aplicação do gel, a sonda é posicionada perpendicularmente à superfície da pele em um dos espaços intercostais adjacentes ao lobo direito do fígado (normalmente do 9º ao 11º espaço intercostal, na linha axilar média). Após posicionamento adequado, uma onda de cisalhamento de baixa frequência é induzida por um pequeno pistão posicionado na ponta da sonda que atinge a superfície da pele.
• Os dados adquiridos são processados ​​​​e exibidos na tela como LSM que estima o estágio de fibrose e parâmetro de atenuação controlada (CAP) que avalia a quantidade de esteatose.

• O examinador realiza medições repetidas com os seguintes critérios de validação:

  1. Pelo menos 10 medições válidas.
  2. A proporção entre o número de medições válidas e o número total de medições é ≥ 60%.
  3. O intervalo interquartil (IQR), que reflete a variabilidade das medidas, é inferior a 30% do valor mediano das medidas de rigidez hepática. O exame completo leva aproximadamente 5 minutos.
• Os valores de PAC variam de 100 a 400 dB/m, e números mais elevados indicam esteatose mais pronunciada. A vantagem do CAP é que ele é calculado simultaneamente com o LSM e na mesma região de interesse.

Pontuação CAP Grau de esteatose Porção do fígado afetada por alteração gordurosa 238 a 260 dB/m S1 Menos de ⅓ (11% a 33%) 260 a 290 dB/m S2 Entre ⅓ e ⅔ (34% a 66%) 290 a 400 dB /m S3 Mais de ⅔ (67%)

- Fibrose hepática: os valores de LSM variam de 1,5 a 75 kPa; valores mais baixos indicam um fígado mais elástico. Quanto maior a rigidez do fígado, maior a fibrose. Os resultados são afetados pela quantidade de pressão aplicada à sonda. O LSM resultante é traduzido numa estimativa do nível de fibrose hepática de uma forma simples e direta.

Rigidez hepática Resultado Fibrose Pontuação do fígado 2 a 7 kPa F0 a F1 É normal. 8 a 9 kPa F2 Apresenta cicatrizes moderadas. 8 a 11 kPa F3 Apresenta cicatrizes graves. 12 kPa ou superior F4 Tem cirrose.

• Ultrassonografia abdominal: para avaliar o fígado (ecogenicidade, superfície, borda e tamanho), atenuação das veias hepáticas, tamanho do baço e presença de ascite.
• Ultrassonografia Doppler: para medir o diâmetro da veia porta (PVD), velocidade da veia porta (PVV), fluxo sanguíneo da veia porta (PVBF), direção do fluxo da veia porta, índice de resistência da artéria hepática e índice de pulsatilidade da artéria hepática (HARI e HAPI, respectivamente), índice de resistência da artéria esplênica (SARI), índice de hipertensão portal (PHI) e índice vascular hepático modificado e índice vascular hepático (MLVI e LVI, respectivamente).

A análise Doppler será realizada durante a respiração tranquila ou enquanto os pacientes prendem a respiração. Todos os parâmetros serão medidos duas vezes, no início e no final do estudo. O examinador colocou o portão Doppler no hilo do baço e na porta hepatis do fígado. O mesmo observador geralmente unificará o método de medição de cada índice para evitar variabilidade entre observadores e calculará a média de 3 medições consecutivas.

PVD: é medido a partir do segmento hilar ao cruzar a veia cava inferior enquanto o paciente está em posição supina. É registrado em milímetros.

PVBF: é calculado automaticamente após o registro da velocidade venosa máxima, mínima e média do fluxo e da medição de uma área transversal do lúmen do vaso em um plano transversal. É registrado em litros por minuto (L/min). Direção do fluxo da veia porta: a direção do fluxo sanguíneo portal é mostrada pelo Doppler colorido, indicando se está em direção (hepatopetal) ou longe do fígado (hepatofugal).

PVV: é calculado automaticamente após a medição (Vmax) e (Vmin). É registrado em centímetros por segundo (cm/seg).

HARI: A artéria hepática é avaliada demonstrando a artéria propriamente dita ao cruzar a veia porta. O HARI é calculado automaticamente após medir a velocidade máxima da artéria hepática e a velocidade diastólica final medida em metros por segundo (m/seg) na porta hepatis. O índice de resistência é calculado usando a seguinte equação: [velocidade de pico sistólico (V max) - velocidade diastólica final/velocidade de pico sistólico (V min)/velocidade média].

HAPI: é calculado automaticamente usando a seguinte equação: [(V max) - (V min)/velocidade média] .

O índice de resistência e a forma de onda da veia hepática direita: é medido como a velocidade negativa máxima - velocidade negativa mínima (ou velocidade positiva no caso de sinal de fluxo trifásico)/velocidade negativa máxima.

Formas de onda da veia hepática: são descritas como trifásicas, bifásicas, monofásicas ou não avaliadas devido à atenuação grave.

SARI: O Doppler colorido permite a identificação dos principais ramos da artéria esplênica, colocando o transdutor abaixo da margem costal esquerda. O SARI é medido automaticamente após a medição (Vmax) e (Vmin), que é medido em metros por segundo (m/seg) colocando o cursor nos ramos principais da artéria esplênica no hilo esplênico no espaço intercostal esquerdo.

O índice de resistência : é calculado usando a seguinte equação: [(Vmax) - (Vmin)]/velocidade de pico sistólico] .

PHI: é calculado como (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. É registrado em m/seg.

LVI: é calculado como PVV/HAPI. É registrado em cm/seg. MLVI: é calculado como PVV/HARI. É registrado em cm/seg.

5-Gerenciamento e análise de dados: Coleta de dados: história clínica dos pacientes, exame físico, resultados laboratoriais e exames de imagem.

Software informático: SPSS (Statistical Package for the Social Science) versão 20. Testes estatísticos: Os dados serão descritos estatisticamente em termos de média, desvio padrão (DP) ou frequências (número de casos) e porcentagens quando apropriado. A comparação das variáveis ​​quantitativas entre os grupos de estudo será feita por meio do teste t de Student para amostras independentes. Para comparação dos dados categóricos foi realizado o teste Qui-quadrado (χ2). Valores de P inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.