En undersøgelse til evaluering af brugen af ​​Durvalumab i kombination med platinbaseret kemoterapi efterfulgt af Durvalumab med Olaparib som førstelinjebehandling ved avanceret eller tilbagevendende endometriecancer i Spanien (DUoENDE)

INKLUSIONSKRITERIER

Sygdomskarakteristika 3. Histologisk bekræftet diagnose af endometriecarcinom (alle histologier, inklusive carcinosarkom) med arkivalier eller nyere biopsi tilgængelig til at sende ved studiestart.

4. Kun patienter med pMMR-tumorer er tilladt (mismatch reparationsstatus bestemt lokalt i henhold til gældende klinisk praksis).

5. Patienter skal have endometriecancer i en af ​​følgende kategorier:

1. Nydiagnosticeret trin III-sygdom klassificeret af FIGO 2023 med målbar sygdom pr. RECIST 1.1 efter operation eller diagnostisk biopsi.
2. Nydiagnosticeret Stage IV sygdom klassificeret af FIGO 2023. Patienter med primær cytoreduktion uden resterende sygdom er tilladt.

3. Tilbagefald af sygdom, hvor potentialet for helbredelse ved kirurgi alene eller i kombination er ringe.

   6. Naiv til førstelinje systemisk anti-cancer behandling. For patienter med tilbagevendende sygdom er forudgående systemisk anti-cancerbehandling kun tilladt, hvis den blev administreret i adjuverende omgivelser (til patienter med FIGO 2023 stadium II, III eller IVA), og der er mindst 6 måneder fra datoen for sidste dosis af adjuvans systemisk behandling til dato for efterfølgende tilbagefald.

   7. Mindst én, men ideelt set to FFPE-tumorprøveblok skal være tilgængelig og skal være egnet til NGS- og IHC-evaluering af centralt laboratorium. Fortrinsvis fra primær endometrietumor, men også fra metastatisk sted vil være tilladt, hvis der ikke er en primær tumorblok tilgængelig. Tumorvæv skal ikke have mindre end 30 % tumorcelle, og tumorarealstørrelse skal ikke være mindre end 0,5 cm2.

   8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organization (WHO) præstationsstatus ≤ 2 ved tilmelding.

   Bemærk: ikke mere end 20 % af patienter med ECOG PS2 vil blive tilladt; når denne grænse er nået, skal yderligere tilmeldte patienter have PS <2.

   Reproduktionsstatus 9. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1 og bekræftet før behandling på cyklus 1 dag 1. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen.
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.
   • Kvinder, der er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) er berettigede.

   Organfunktion 10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, defineret som:

   • Hæmoglobin ≥10,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Blodpladeantal ≥100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN). Dette vil ikke gælde for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, som vil få lov i samråd med deres læge.

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN.

     11. Målt kreatininclearance (CrCL) >51 mL/min eller beregnet CrCL >51 mL/min som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt), en 24-timers urintest eller en anden valideret test ifølge lokal praksis: Estimeret CrCL = (140-alder [år]) × vægt (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × serum kreatinin (mg/dL)

   EXKLUSIONSKRITERIER

   Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

   Sygehistorie

   1. Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE version 5.0) Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. Note:

      -Patienter med grad ≥2 neuropati må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen.

      -Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller olaparib, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen.

   2. Uterus sarkomer vil ikke være tilladt.
   3. Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel eller diagnostisk stadieinddeling.
   4. Historie om allogen organtransplantation.
   5. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.

   6. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

      -Patienter med vitiligo eller alopeci.

      -Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning.

      -Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.

      -Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan medtages men kun efter samråd med undersøgelseslægen.

      -Patienter med cøliaki kontrolleret af kosten alene.

   7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg; diastolisk blodtryk >100 mmHg), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom (ILD) ), alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

   8. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

      -Malignitet behandlet med helbredende hensigter og uden kendt aktiv sygdom.

      -≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for gentagelse.

      -Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.

      • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
   9. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
   10. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (foretrukken) eller computertomografi (CT), hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart.
   11. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse ≥500 ms, elektrolytforstyrrelser, etc.), eller patienter med lang QT-kongenital syndrom.
   12. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
   13. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen [HbsAg] resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HbsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.

   14. Myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.

       Forudgående/samtidig behandling

   15. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   16. Forudgående behandling med PARP-hæmmere.
   17. Enhver tidligere eksponering for immunmedieret terapi, inklusive (men ikke begrænset til) anden anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2 ) antistoffer, undtagen terapeutiske anticancervacciner.
   18. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. Forudgående hormonbehandling til cancerbehandling skal stoppes mindst 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   19. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

       • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
       • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
       • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

   20. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP.

       Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

   21. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-inhibitorer (f.eks. diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.

   22. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler.

       Andre undtagelser

   23. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
   24. Ude af stand til at sluge oralt administreret medicin.
   25. Enhver mave-tarmsygdom, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
   26. Gravid eller ammende.
   27. Patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesintervention eller 6 måneder efter den sidste dosis olaparib, alt efter hvad der er senere.
   28. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.