Une étude pour évaluer l'utilisation du durvalumab en association avec une chimiothérapie à base de platine suivie du durvalumab avec l'olaparib comme traitement de première intention du cancer de l'endomètre avancé ou récurrent en Espagne (DUoENDE)

CRITÈRES D'INCLUSION

Caractéristiques de la maladie 3. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome de l'endomètre (toutes histologies, y compris le carcinosarcome) avec biopsie d'archives ou récente disponible à envoyer à l'entrée dans l'étude.

4. Seuls les patients atteints de tumeurs pMMR sont autorisés (état de réparation des mésappariements déterminé localement selon la pratique clinique actuelle).

5. Les patientes doivent avoir un cancer de l'endomètre dans l'une des catégories suivantes :

1. Maladie de stade III nouvellement diagnostiquée classée par FIGO 2023 avec maladie mesurable selon RECIST 1.1 après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique.
2. Maladie de stade IV nouvellement diagnostiquée classée par FIGO 2023. Les patients présentant une cytoréduction primaire sans maladie résiduelle sont autorisés.

3. Récidive de la maladie lorsque le potentiel de guérison par la chirurgie seule ou en association est faible.

   6. Naïf au traitement anticancéreux systémique de première intention. Pour les patients présentant une maladie récurrente, un traitement anticancéreux systémique préalable n'est autorisé que s'il a été administré en mode adjuvant (pour les patients atteints de stade II, III ou IVA FIGO 2023) et qu'il y a au moins 6 mois à compter de la date de la dernière dose d'adjuvant. traitement systémique jusqu’à la rechute ultérieure.

   7. Au moins un, mais idéalement deux blocs d'échantillons de tumeur FFPE doivent être disponibles et doivent être adaptés à l'évaluation NGS et IHC par le laboratoire central. De préférence à partir d'une tumeur primaire de l'endomètre, mais également d'un site métastatique sera autorisé s'il n'y a pas de bloc tumoral primaire disponible. Le tissu tumoral doit contenir au moins 30 % de cellules tumorales et la taille de la zone tumorale ne doit pas être inférieure à 0,5 cm2.

   8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) / Organisation mondiale de la santé (OMS) ≤ 2 au moment de l'inscription.

   Remarque : pas plus de 20 % des patients avec ECOG PS2 seront autorisés ; une fois cette limite atteinte, les patients inscrits supplémentaires doivent avoir une PS <2.

   Statut reproductif 9. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1 et confirmé avant le traitement le jour 1 du cycle 1. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles êtes en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

   • Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux de LH et de FSH se situent dans la fourchette postménopausique de l'établissement.
   • Les femmes de ≥ 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, si elles ont eu une ménopause radio-induite avec leurs dernières règles il y a plus d'un an, si elles ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec leurs dernières règles. règles il y a plus d'un an.
   • Les femmes chirurgicalement stériles (c'est-à-dire salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) sont éligibles.

   Fonction des organes 10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie comme :

   • Hémoglobine ≥10,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Numération plaquettaire ≥100 × 109/L
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Ceci ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin.

   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤5 × LSN.

     11. Clairance de la créatinine mesurée (CLCr) > 51 mL/min ou CLCr calculée > 51 mL/min, tel que déterminé par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel), un test d'urine de 24 heures ou un autre test validé selon la pratique locale : estimé CLCr = (140-âge [années]) × poids (kg) × 0,85 (mL/min) 72 × créatinine sérique (mg/dL)

   CRITÈRES D'EXCLUSION

   Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

   Antécédents médicaux

   1. Toute toxicité non résolue Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE version 5.0) Grade ≥2 par rapport à un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Note:

      -Les patients présentant une neuropathie de grade ≥2 ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

      -Patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou olaparib ne peut être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.

   2. Les sarcomes utérins ne seront pas autorisés.
   3. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent s'être remis de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable ou pour une stadification diagnostique.
   4. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
   5. Greffe allogénique antérieure de moelle osseuse ou double transplantation de sang de cordon ombilical.

   6. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

      -Patients souffrant de vitiligo ou d'alopécie.

      -Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.

      -Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique.

      -Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.

      -Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par l'alimentation.

   7. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ; pression artérielle diastolique > 100 mmHg), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle (MPI). ), des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou des maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de provoquer des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.

   8. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive sauf :

      -Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue.

      -≥5 ans avant la première dose d'IP et de faible risque potentiel de récidive.

      - Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.

      • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
   9. Antécédents de carcinose leptoméningée.
   10. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) (de préférence) ou une tomodensitométrie (TDM), chacune de préférence avec contraste IV du cerveau avant l'entrée à l'étude.
   11. ECG de repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, jugées par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF ≥ 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou patients atteints du syndrome congénital du QT long.
   12. Antécédents d’immunodéficience primaire active.
   13. Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB [AgHbs]), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine ( positifs aux anticorps VIH 1/2). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HbsAg) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

   14. Syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou avec des caractéristiques évocatrices d'un SMD/LMA.

       Thérapie antérieure/concomitante

   15. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   16. Traitement préalable par des inhibiteurs de PARP.
   17. Toute exposition antérieure à un traitement à médiation immunitaire, y compris (mais sans s'y limiter) d'autres ligands anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-programd-cell-mort 2 (anti-PD-L2). ) anticorps, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux.
   18. Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable. Un traitement hormonal antérieur pour le traitement du cancer doit être arrêté au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

   19. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

       • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
       • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
       • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

   20. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP.

       Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

   21. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase renforcés par du ritonavir ou du cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 2 semaines.

   22. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A (par exemple, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.

       Autres exclusions

   23. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
   24. Incapable d’avaler des médicaments administrés par voie orale.
   25. Tout trouble gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
   26. Enceinte ou allaitante.
   27. Patientes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude ou 6 mois après la dernière dose d'olaparib, selon la dernière éventualité.
   28. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.