En studie for å evaluere bruken av Durvalumab i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi etterfulgt av Durvalumab med Olaparib som førstelinjebehandling ved avansert eller tilbakevendende endometriekreft i Spania (DUoENDE)

INKLUSJONSKRITERIER

Sykdomskarakteristikker 3. Histologisk bekreftet diagnose av endometriekarsinom (alle histologier, inkludert karsinosarkom) med arkiv- eller nylig biopsi tilgjengelig for å sende ved studiestart.

4. Kun pasienter med pMMR-svulster tillates (mismatch reparasjonsstatus bestemmes lokalt i henhold til gjeldende klinisk praksis).

5. Pasienter må ha endometriekreft i en av følgende kategorier:

1. Nydiagnostisert stadium III sykdom klassifisert av FIGO 2023 med målbar sykdom per RECIST 1.1 etter operasjon eller diagnostisk biopsi.
2. Nydiagnostisert stadium IV sykdom klassifisert av FIGO 2023. Pasienter med primær cytoreduksjon uten gjenværende sykdom tillates.

3. Tilbakefall av sykdom der potensialet for helbredelse ved kirurgi alene eller i kombinasjon er dårlig.

   6. Naiv til førstelinje systemisk anti-kreftbehandling. For pasienter med tilbakevendende sykdom, er tidligere systemisk anti-kreftbehandling kun tillatt hvis den ble administrert i adjuvant setting (for pasienter med FIGO 2023 stadium II, III eller IVA) og det er minst 6 måneder fra datoen for siste dose av adjuvans systemisk behandling til dato for påfølgende tilbakefall.

   7. Minst én, men ideelt sett to FFPE-svulstprøveblokker må være tilgjengelig og må være egnet for NGS- og IHC-evaluering av sentral lab. Fortrinnsvis fra primær endometrietumor, men også fra metastatisk sted vil være tillatt dersom det ikke er en primær tumorblokk tilgjengelig. Tumorvev må ikke ha mindre enn 30 % tumorcelle og tumorarealstørrelse må ikke være mindre enn 0,5 cm2.

   8. Prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/ Verdens helseorganisasjon (WHO) ≤ 2 ved påmelding.

   Merk: ikke mer enn 20 % av pasientene med ECOG PS2 vil bli tillatt; når denne grensen er nådd, må flere innrullerte pasienter ha PS <2.

   Reproduktiv status 9. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter syklus 1 dag 1 og bekreftet før behandling på syklus 1 dag 1. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen.
   • Kvinner ≥50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menopause. mens >1 år siden.
   • Kvinner som er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) er kvalifisert.

   Organfunksjon 10.Aadekvat organ- og benmargsfunksjon, definert som:

   • Hemoglobin ≥10,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Blodplateantall ≥100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, som vil få lov i samråd med sin lege.

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN.

     11.Målt kreatininclearance (CrCL) >51 mL/min eller beregnet CrCL >51 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt), en 24-timers urinprøve eller en annen validert test i henhold til lokal praksis: Estimert CrCL = (140 år [år]) × vekt (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × serumkreatinin (mg/dL)

   UTSLUTTELSESKRITERIER

   Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

   Medisinsk historie

   1. Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE versjon 5.0) Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene. Note:

      - Pasienter med grad ≥2 nevropati kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

      - Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller olaparib, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

   2. Livmorsarkomer vil ikke være tillatt.
   3. Større kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren) innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabel eller diagnostisk stadieinndeling.
   4. Historie om allogen organtransplantasjon.
   5. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.

   6. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, osv.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

      - Pasienter med vitiligo eller alopecia.

      - Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning.

      -Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.

      -Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes men kun etter konsultasjon med studielegen.

      - Pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene.

   7. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg; diastolisk blodtrykk >100 mmHg), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom (ILD) ), alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

   8. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

      -Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom.

      -≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall.

      -Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.

      • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
   9. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
   10. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en magnetisk resonanstomografi (MRI) (foretrukket) eller computertomografi (CT) hver fortrinnsvis med IV-kontrast av hjernen før studiestart.
   11. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse ≥500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med lang QT-kongenital syndrom.
   12. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
   13. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen [HbsAg] resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HbsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

   14. Myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.

       Tidligere/samtidig behandling

   15. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   16. Tidligere behandling med PARP-hemmere.
   17. All tidligere eksponering for immunmediert terapi, inkludert (men ikke begrenset til) annen anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-programmert celledødsligand 2 (anti-PD-L2 ) antistoffer, unntatt terapeutiske vaksiner mot kreft.
   18. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt. Tidligere hormonbehandling for kreftbehandling må stoppes minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

   19. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

       • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
       • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
       • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

   20. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP.

       Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

   21. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-inhibitor (f.eks. diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.

   22. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for fenobarbital og 3 uker for andre midler.

       Andre unntak

   23. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
   24. Kan ikke svelge oralt administrert medisin.
   25. Enhver gastrointestinal lidelse som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
   26. Gravid eller ammende.
   27. Pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose av studieintervensjon eller 6 måneder etter siste dose olaparib, avhengig av hva som er senere.
   28. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.