Um estudo para avaliar o uso de durvalumabe em combinação com quimioterapia à base de platina seguida de durvalumabe com olaparibe como tratamento de primeira linha para câncer endometrial avançado ou recorrente na Espanha (DUoENDE)

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Características da doença 3. Diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma endometrial (todas as histologias, incluindo carcinossarcoma) com arquivo ou biópsia recente disponível para envio no início do estudo.

4. Somente pacientes com tumores pMMR são permitidos (status de reparo de incompatibilidade determinado localmente pela prática clínica atual).

5. Os pacientes devem ter câncer endometrial em uma das seguintes categorias:

1. Doença em estágio III recentemente diagnosticada, classificada pela FIGO 2023 com doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 após cirurgia ou biópsia diagnóstica.
2. Doença em estágio IV recém-diagnosticada, classificada pela FIGO 2023. Pacientes com citorredução primária sem doença residual são permitidos.

3. Recorrência de doença em que o potencial de cura apenas por cirurgia ou em combinação é baixo.

   6. Ingênuo ao tratamento anticâncer sistêmico de primeira linha. Para pacientes com doença recorrente, o tratamento anticâncer sistêmico prévio é permitido apenas se tiver sido administrado no contexto adjuvante (para pacientes com estágio II, III ou IVA da FIGO 2023) e houver pelo menos 6 meses a partir da data da última dose do adjuvante tratamento sistêmico até a data da recidiva subsequente.

   7.Pelo menos um, mas idealmente dois blocos de amostra de tumor FFPE devem estar disponíveis e devem ser adequados para avaliação NGS e IHC pelo laboratório central. De preferência de tumor endometrial primário, mas também de local metastático será permitido se não houver bloqueio de tumor primário disponível. O tecido tumoral não deve ter menos que 30% de células tumorais e o tamanho da área tumoral não deve ser inferior a 0,5cm2.

   8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organização Mundial da Saúde (OMS) ≤ 2 na inscrição.

   Nota: não serão permitidos mais de 20% dos pacientes com ECOG PS2; uma vez atingido esse limite, os pacientes inscritos adicionais devem ter PS <2.

   Estado reprodutivo 9. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1 e confirmado antes do tratamento no Ciclo 1 Dia 1. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estão amenorreicas há 12 meses sem causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação dos tratamentos hormonais exógenos e se tiverem níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição.
   • Mulheres com ≥50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos, tiveram menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação menstruação >1 ano atrás.
   • Mulheres cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) são elegíveis.

   Função dos órgãos 10.Função adequada dos órgãos e da medula óssea, definida como:

   • Hemoglobina ≥10,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN). Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão consultar seu médico.

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN.

     11. Depuração de creatinina medida (CrCL) >51 mL/min ou CrCL calculada >51 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real), um teste de urina de 24 horas ou outro teste validado de acordo com a prática local: Estimado CrCL = (140 anos [anos]) × peso (kg) × 0,85 (mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL)

   CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

   Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

   História médica

   1. Qualquer toxicidade não resolvida Critérios de terminologia comum para eventos adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE versão 5.0) Grau ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Observação:

      -Pacientes com neuropatia de grau ≥2 podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

      -Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou olaparibe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

   2. Sarcomas uterinos não serão permitidos.
   3. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia importante. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável ou estadiamento diagnóstico.
   4. História de transplante de órgãos alogênicos.
   5. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue do cordão umbilical.

   6. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). São exceções a este critério:

      -Pacientes com vitiligo ou alopecia.

      -Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal.

      -Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica.

      -Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.

      -Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta.

   7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg; pressão arterial diastólica >100 mmHg), angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial (DPI). ), condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

   8. História de outra malignidade primária, exceto:

      -Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida.

      -≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência.

      -Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença.

      • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
   9. História de carcinomatose leptomeníngea.
   10. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem realizar uma ressonância magnética (MRI) (preferencial) ou tomografia computadorizada (TC), cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes do início do estudo.
   11. ECG de repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF ≥500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou pacientes com síndrome congênita do QT longo.
   12. História de imunodeficiência primária ativa.
   13. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB [HbsAg]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HbsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

   14. Síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) ou com características sugestivas de SMD/LMA.

       Terapia prévia/concomitante

   15. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
   16. Tratamento prévio com inibidores de PARP.
   17. Qualquer exposição anterior a terapia imunomediada, incluindo (mas não limitado a) outro anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou ligante 2 de morte celular programada (anti-PD-L2 ) anticorpos, excluindo vacinas terapêuticas anticâncer.
   18. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. A terapia hormonal anterior para tratamento do câncer deve ser interrompida pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   19. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. São exceções a este critério:

       • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
       • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
       • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).

   20. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP.

       Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.

   21. Uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease reforçados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil ). O período de eliminação necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.

   22. Uso concomitante de indutores fortes conhecidos (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados (por exemplo, bosentano, efavirenz, modafinil). O período de eliminação necessário antes do início do tratamento do estudo é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.

       Outras exclusões

   23. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
   24. Incapaz de engolir medicamentos administrados por via oral.
   25. Qualquer distúrbio gastrointestinal que possa interferir na absorção do medicamento do estudo.
   26. Grávida ou amamentando.
   27. Pacientes com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose da intervenção do estudo ou 6 meses após a última dose de olaparibe, o que ocorrer depois.
   28. Julgamento do investigador de que o paciente é inadequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.