Исследование по оценке использования дурвалумаба в комбинации с химиотерапией на основе платины с последующим применением дурвалумаба с олапарибом в качестве лечения первой линии при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия в Испании (DUoENDE)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Характеристики заболевания 3. Гистологически подтвержденный диагноз карциномы эндометрия (все гистологии, включая карциносаркому) с архивной или недавней биопсией, доступной для отправки при поступлении в исследование.

4. Допускаются только пациенты с опухолями pMMR (статус восстановления несоответствия определяется локально в соответствии с текущей клинической практикой).

5. Пациентки должны иметь рак эндометрия одной из следующих категорий:

1. Впервые диагностированное заболевание III стадии, классифицированное по Международной федерации по диагностике (FIGO 2023) как измеримое заболевание согласно RECIST 1.1, после хирургического вмешательства или диагностической биопсии.
2. Недавно диагностированное заболевание IV стадии, классифицированное по Международной федерации энцефалопатии (FIGO 2023). Допускаются пациенты с первичной циторедукцией без остаточной болезни.

3. Рецидив заболевания, при котором вероятность излечения одним хирургическим вмешательством или его комбинацией мала.

   6. Наивное системное противораковое лечение первой линии. Для пациентов с рецидивом заболевания предыдущее системное противораковое лечение разрешено только в том случае, если оно проводилось в режиме адъюванта (для пациентов со стадией II, III или IVA по фиг.2023) и прошло не менее 6 месяцев с даты последней дозы адъюванта. системное лечение до даты последующего рецидива.

   7. Должен быть доступен хотя бы один, а в идеале два блока образцов опухоли FFPE, которые должны быть пригодны для оценки NGS и IHC в центральной лаборатории. Предпочтительно из первичной опухоли эндометрия, но также допускается и из метастатического очага, если нет доступного первичного опухолевого блока. Опухолевая ткань должна содержать не менее 30% опухолевых клеток, а площадь опухоли должна быть не менее 0,5 см2.

   8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)/ Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ≤ 2 на момент регистрации.

   Примечание: допускаются не более 20% пациентов с ECOG PS2; как только этот предел будет достигнут, у дополнительных включенных пациентов должен быть PS <2.

   Репродуктивный статус 9. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного потенциала: отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке крови в течение 28 дней после 1-го дня цикла 1 и подтвержденный до лечения в 1-й день цикла 1. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если они у вас аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   • Женщины <50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, и если у них уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне, установленном учреждением.
   • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менопаузой >1 года назад, у нее была менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация >1 года назад.
   • К участию допускаются женщины, хирургически стерильные (т.е. после двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии).

   Функция органа 10. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая как:

   • Гемоглобин ≥10,0 г/дл
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л
   • Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). Это не будет распространяться на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера, которым будет разрешено после консультации с врачом.

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН.

     11. Измеренный клиренс креатинина (КК) >51 мл/мин или расчетный ККК >51 мл/мин, определенный по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела), 24-часовой анализ мочи или другой проверенный тест в соответствии с местной практикой: расчетный. CrCL = (140-возраст [лет]) × вес (кг) × 0,85 (мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

   КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

   Участники исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

   История болезни

   1. Любая неразрешенная токсичность. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE, версия 5.0). Степень ≥2 по сравнению с предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Примечание:

      -Пациенты с нейропатией ≥2 степени могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

      -Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом или олапарибом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

   2. Саркомы матки не допускаются.
   3. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны восстановиться после любых последствий любой серьезной операции. Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается или для диагностической постановки диагноза.
   4. История аллогенной трансплантации органов.
   5. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови.

   6. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

      -Пациенты с витилиго или алопецией.

      -Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии.

      -Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.

      -Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.

      -Пациенты с целиакией, контролируемой только диетой.

   7. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). ), серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновение НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

   8. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

      -Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с лечебной целью и при отсутствии известного активного заболевания.

      -≥5 лет до первой дозы IP и низкий потенциальный риск рецидива.

      - Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.

      • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
   9. Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе.
   10. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациентам с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге перед включением в исследование следует пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) (предпочтительно) или компьютерную томографию (КТ), предпочтительно с внутривенным контрастированием головного мозга.
   11. ЭКГ покоя, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильную ишемию, неконтролируемую симптоматическую аритмию, застойную сердечную недостаточность, удлинение интервала QTcF ≥500 мс, электролитные нарушения и т. д.) или пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
   12. В анамнезе активный первичный иммунодефицит.
   13. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV [HbsAg]), гепатит C или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). К участию в программе допускаются пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HbsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

   14. Миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелолейкоз (ОМЛ) или признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.

       Предыдущая/сопутствующая терапия

   15. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   16. Предыдущее лечение ингибиторами PARP.
   17. Любое предшествующее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая (но не ограничиваясь этим) другие анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 или лиганд 2 против запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L2). ) антитела, за исключением терапевтических противораковых вакцин.
   18. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). Предыдущую гормональную терапию для лечения рака необходимо прекратить как минимум за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

   19. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

       • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
       • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
       • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

   20. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП.

       Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 30 дней после последней дозы ИП.

   21. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавира, саквинавира, нелфинавира, боцепревира, телапревира) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период отмывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.

   22. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, модафинила). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.

       Другие исключения

   23. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
   24. Невозможно глотать принимаемые перорально лекарства.
   25. Любое желудочно-кишечное расстройство, которое может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
   26. Беременность или кормление грудью.
   27. Пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с момента скрининга и до 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства или через 6 месяцев после последней дозы олапариба, в зависимости от того, что наступит позже.
   28. Заключение исследователя о том, что пациент не пригоден для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.