Tutkimus durvalumabin käytön arvioimiseksi yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa, jota seurasi durvalumabi olaparibin kanssa ensilinjan edenneen tai toistuvan kohdun limakalvosyövän hoitona Espanjassa (DUoENDE)

SISÄLLYSkriteerit

Sairauden ominaisuudet 3. Histologisesti vahvistettu kohdun limakalvon karsinooman diagnoosi (kaikki histologiat, mukaan lukien karsinosarkooma) ja arkistoitu tai äskettäinen biopsia lähetettäväksi tutkimukseen saapumisen yhteydessä.

4. Vain potilaat, joilla on pMMR-kasvaimet, ovat sallittuja (epäsopivuuden korjaustila määritetään paikallisesti nykyisen kliinisen käytännön mukaan).

5. Potilailla on oltava jokin seuraavista luokista kuuluva kohdun limakalvosyöpä:

1. Äskettäin diagnosoitu III-vaiheen sairaus, joka on luokiteltu FIGO 2023:n mukaan, mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan leikkauksen tai diagnostisen biopsian jälkeen.
2. Äskettäin diagnosoitu vaiheen IV sairaus, joka on luokiteltu FIGO 2023:n mukaan. Potilaat, joilla on primaarinen sytoreduktio ilman jäännössairautta, ovat sallittuja.

3. Taudin uusiutuminen, kun mahdollisuudet parantua leikkauksella yksin tai yhdessä on huono.

   6. Naiivi ensilinjan systeemiseen syöpähoitoon. Potilaille, joilla on uusiutuva sairaus, aikaisempi systeeminen syöpähoito on sallittu vain, jos se on annettu adjuvanttihoidossa (potilaille, joilla on FIGO 2023:n vaihe II, III tai IVA) ja viimeisestä adjuvanttiannoksesta on kulunut vähintään 6 kuukautta. systeemistä hoitoa myöhempään relapsiin saakka.

   7. Vähintään yksi, mutta mieluiten kaksi FFPE-kasvainnäytelohkoa on oltava saatavilla, ja sen on oltava sopiva keskuslaboratorion NGS- ja IHC-arviointiin. Edullisesti primaarisesta kohdun limakalvon kasvaimesta, mutta myös metastaattisesta kohdasta, sallitaan, jos primaarista kasvainsalpaa ei ole saatavilla. Kasvainkudoksessa tulee olla vähintään 30 % kasvainsoluista ja kasvainalueen koon on oltava vähintään 0,5 cm2.

   8. East Cooperative Oncology Group (ECOG) / Maailman terveysjärjestö (WHO) suorituskykytila ​​≤ 2 ilmoittautumisen yhteydessä.

   Huomautus: enintään 20 % potilaista, joilla on ECOG PS2, sallitaan; kun tämä raja saavutetaan, muilla potilaalla on oltava PS <2.

   Lisääntymistila 9. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa syklin 1 päivästä 1 ja vahvistettu ennen hoitoa syklin 1 päivänä 1. Naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos ovat olleet amenorreaa 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

   • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän LH- ja FSH-tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella.
   • ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten.
   • Naiset, jotka ovat kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdun poisto), ovat kelvollisia.

   Elinten toiminta 10. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Hemoglobiini ≥10,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l
   • Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, vaan he voivat neuvotella lääkärinsä kanssa.

   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN; potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤5 × ULN.

     11. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) > 51 ml/min tai laskettu CrCL > 51 ml/min määritettynä Cockcroft-Gaultilla (käyttämällä todellista ruumiinpainoa), 24 tunnin virtsatestillä tai muulla paikallisen käytännön mukaisesti validoidulla testillä: Arvioitu CrCL = (140-ikä [vuotta]) × paino (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × seerumin kreatiniini (mg/dl)

   POISTAMISKRITEERIT

   Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

   Lääketieteellinen historia

   1. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE versio 5.0) Grade ≥2 aiemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja. Huomautus:

      - Potilaat, joilla on ≥2 asteen neuropatia, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen.

      - Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai olaparibihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

   2. Kohdun sarkoomia ei sallita.
   3. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävä tai diagnostinen vaihe.
   4. Allogeenisen elinsiirron historia.
   5. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.

   6. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

      - Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö.

      - Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito.

      - Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.

      - Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen.

      - Potilaat, joilla on pelkkä ruokavalio hallinnassa keliakia.

   7. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg; diastolinen verenpaine > 100 mmHg), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) ), vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

   8. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

      - Pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta.

      -≥5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja uusiutumisen riski on pieni.

      - Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.

      • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
   9. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
   10. Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaille, joilla epäillään aivometastaaseja seulonnassa, tulee olla magneettikuvaus (MRI) (suositeltava) tai tietokonetomografia (CT), joka mieluiten aivojen IV-kontrasti on ennen tutkimukseen tuloa.
   11. Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen ≥500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on pitkä synnynnäinen QT-oireyhtymä.
   12. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
   13. Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni [HbsAg] tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HbsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

   14. Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai MDS/AML:iin viittaavia piirteitä.

       Aikaisempi/samaaikainen hoito

   15. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   16. Aiempi hoito PARP-estäjillä.
   17. Mikä tahansa aikaisempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) muulle anti-CTLA-4:lle, anti-PD-1:lle, anti-PD-L1:lle tai ohjelmoidulle solukuoleman ligandille 2 (anti-PD-L2) ) vasta-aineet, lukuun ottamatta terapeuttisia syöpärokotteita.
   18. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. Aiempi hormonihoito syövän hoidossa on lopetettava vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   19. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

       • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
       • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.
       • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).

   20. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.

       Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

   21. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisten CYP3A-estäjien (esim. siproatsoleeni, dilatromysiini, diltitromysiini, dilatromysiini, dilatromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) samanaikainen käyttö verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa.

   22. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille aineille.

       Muut poikkeukset

   23. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
   24. Ei pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä.
   25. Mikä tahansa maha-suolikanavan häiriö, joka todennäköisesti häiritsee tutkimuslääkkeen imeytymistä.
   26. Raskaana oleva tai imettävä.
   27. Lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen olaparibiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhempi.
   28. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.