Eine Studie zur Bewertung des Einsatzes von Durvalumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie, gefolgt von Durvalumab mit Olaparib als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom in Spanien (DUoENDE)

EINSCHLUSSKRITERIEN

Krankheitsmerkmale 3. Histologisch bestätigte Diagnose eines Endometriumkarzinoms (alle Histologien, einschließlich Karzinosarkom) mit archivierter oder aktueller Biopsie, die bei Studieneintritt eingereicht werden kann.

4. Es sind nur Patienten mit pMMR-Tumoren zugelassen (Mismatch-Reparaturstatus wird lokal gemäß der aktuellen klinischen Praxis bestimmt).

5. Die Patienten müssen an Endometriumkarzinom in einer der folgenden Kategorien leiden:

1. Neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium III, klassifiziert nach FIGO 2023 mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1 nach Operation oder diagnostischer Biopsie.
2. Neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium IV, klassifiziert nach FIGO 2023. Zugelassen sind Patienten mit primärer Zytoreduktion ohne Resterkrankung.

3. Wiederauftreten einer Krankheit, bei der das Heilungspotenzial durch eine Operation allein oder in Kombination gering ist.

   6. Naiv gegenüber einer systemischen Erstlinienbehandlung gegen Krebs. Bei Patienten mit wiederkehrender Erkrankung ist eine vorherige systemische Krebsbehandlung nur zulässig, wenn sie im adjuvanten Setting verabreicht wurde (für Patienten mit FIGO 2023 im Stadium II, III oder IVA) und ab dem Datum der letzten Adjuvansdosis noch mindestens 6 Monate vergangen sind bisherige systemische Behandlung eines späteren Rückfalls.

   7. Mindestens ein, idealerweise jedoch zwei FFPE-Tumorprobenblöcke müssen verfügbar sein und für die NGS- und IHC-Bewertung durch das Zentrallabor geeignet sein. Vorzugsweise von einem primären Endometriumtumor, aber auch von einer Metastasenstelle ist zulässig, wenn kein primärer Tumorblock verfügbar ist. Das Tumorgewebe darf nicht weniger als 30 % Tumorzellen enthalten und die Größe der Tumorfläche darf nicht weniger als 0,5 cm2 betragen.

   8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Weltgesundheitsorganisation (WHO) ≤ 2 bei der Einschreibung.

   Hinweis: Nicht mehr als 20 % der Patienten mit ECOG PS2 werden zugelassen; Sobald dieser Grenzwert erreicht ist, müssen zusätzlich aufgenommene Patienten einen PS <2 haben.

   Fortpflanzungsstatus 9.Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 und bestätigt vor der Behandlung am Zyklus 1 Tag 1. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn ihre LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen.
   • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause hatten und die letzte Menstruation mehr als ein Jahr zurückliegt oder eine chemotherapiebedingte Menopause hatte Menstruation vor >1 Jahr.
   • Teilnahmeberechtigt sind Frauen, die chirurgisch steril sind (z. B. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie).

   Organfunktion 10. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, definiert als:

   • Hämoglobin ≥10,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN.

     11. Gemessene Kreatinin-Clearance (CrCL) > 51 ml/min oder berechnete CrCL > 51 ml/min, bestimmt durch Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts), einen 24-Stunden-Urintest oder einen anderen validierten Test gemäß der örtlichen Praxis: Geschätzt CrCL = (140-Alter [Jahre]) × Gewicht (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dl)

   AUSSCHLUSSKRITERIEN

   Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

   Krankengeschichte

   1. Jede ungelöste Toxizität. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE Version 5.0) Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Notiz:

      -Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

      -Patienten mit irreversibler Toxizität, von der vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Durvalumab oder Olaparib verschlimmern, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

   2. Uterussarkome sind nicht zulässig.
   3. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von den Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht oder diagnostischem Staging ist akzeptabel.
   4. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
   5. Vorherige allogene Knochenmarkstransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.

   6. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

      -Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.

      -Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil ist.

      -Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.

      -Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.

      -Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.

   7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg; diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung (ILD). ), schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, erhöhen das Risiko erheblich Nebenwirkungen hervorrufen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

   8. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

      - Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung behandelt wird.

      -≥5 Jahre vor der ersten IP-Dosis und mit geringem potenziellem Risiko für ein erneutes Auftreten.

      - Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.

      • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   9. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
   10. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine Magnetresonanztomographie (MRT) (bevorzugt) oder eine Computertomographie (CT), jeweils vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, durchgeführt werden.
   11. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, möglicherweise reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfer beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung ≥ 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom.
   12. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
   13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Beurteilung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen [HbsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HbsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

   14. Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen.

       Vorherige/begleitende Therapie

   15. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   16. Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren.
   17. Jegliche vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) anderer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-Programmed-Cell-Death-Ligand-2-Anti-PD-L2-Therapien ) Antikörper, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs.
   18. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Eine vorherige Hormontherapie zur Krebsbehandlung muss mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden.

   19. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

       • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
       • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
       • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).

   20. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis.

       Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

   21. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.

   22. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.

       Andere Ausschlüsse

   23. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
   24. Kann oral verabreichte Medikamente nicht schlucken.
   25. Jede Magen-Darm-Störung, die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
   26. Schwanger oder stillend.
   27. Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention oder 6 Monate nach der letzten Dosis Olaparib, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
   28. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.