Uno studio per valutare l'uso di Durvalumab in combinazione con chemioterapia a base di platino seguita da Durvalumab con Olaparib come trattamento di prima linea nel cancro endometriale avanzato o ricorrente in Spagna (DUoENDE)

CRITERI DI INCLUSIONE

Caratteristiche della malattia 3. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma endometriale (tutte le istologie, incluso il carcinosarcoma) con biopsia di archivio o recente disponibile per l'invio all'ingresso nello studio.

4. Sono ammessi solo pazienti con tumori pMMR (stato di riparazione del disadattamento determinato localmente in base alla pratica clinica corrente).

5. Le pazienti devono avere un cancro dell'endometrio in una delle seguenti categorie:

1. Malattia di stadio III di nuova diagnosi classificata dalla FIGO 2023 con malattia misurabile secondo RECIST 1.1 dopo intervento chirurgico o biopsia diagnostica.
2. Malattia di stadio IV di nuova diagnosi classificata dalla FIGO 2023. Sono ammessi pazienti con citoriduzione primaria senza malattia residua.

3. Recidiva di malattia per la quale il potenziale di cura con la sola chirurgia o in combinazione è scarso.

   6. Naïve al trattamento antitumorale sistemico di prima linea. Per i pazienti con malattia ricorrente, un precedente trattamento antitumorale sistemico è consentito solo se è stato somministrato in modalità adiuvante (per pazienti con stadio II, III o IVA FIGO 2023) e sono trascorsi almeno 6 mesi dalla data dell'ultima dose di adiuvante trattamento sistemico fino alla successiva recidiva.

   7. Almeno uno, ma idealmente due blocchi di campioni tumorali FFPE devono essere disponibili e devono essere idonei per la valutazione NGS e IHC da parte del laboratorio centrale. Preferibilmente da tumore endometriale primario, ma sarà consentito anche da sede metastatica se non è disponibile il blocco del tumore primario. Il tessuto tumorale deve contenere non meno del 30% di cellule tumorali e la dimensione dell'area tumorale non deve essere inferiore a 0,5 cm2.

   8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ≤ 2 al momento dell'arruolamento.

   Nota: non sarà ammesso più del 20% dei pazienti con ECOG PS2; una volta raggiunto questo limite, i pazienti aggiuntivi arruolati devono avere PS <2.

   Stato riproduttivo 9. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza negativo su urine o siero entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 e confermato prima del trattamento il Giorno 1 del Ciclo 1. Le donne saranno considerate in post-menopausa se soffre di amenorrea da 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne di età inferiore a 50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa previsto dall'istituzione.
   • Le donne di età ≥ 50 anni saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultimo ciclo mestruale > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultimo ciclo mestruale mestruazioni >1 anno fa.
   • Sono idonee le donne chirurgicamente sterili (ossia salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa).

   Funzione degli organi 10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, definita come:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dl
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Conta piastrinica ≥100 × 109/L
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, ai quali sarà consentito previa consultazione con il proprio medico.

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN.

     11. Clearance della creatinina misurata (CrCL) >51 mL/min o CrCL calcolata >51 mL/min come determinato mediante Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo), un test delle urine delle 24 ore o un altro test validato secondo la pratica locale: stimato CrCL = (140-età [anni]) × peso (kg) × 0,85 (mL/min) 72 × creatinina sierica (mg/dL)

   CRITERI DI ESCLUSIONE

   I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

   Storia medica

   1. Qualsiasi tossicità irrisolta del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE versione 5.0) Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. Nota:

      -I pazienti con neuropatia di grado ≥2 possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

      -I pazienti con tossicità irreversibile di cui non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab o olaparib possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

   2. I sarcomi uterini non saranno ammessi.
   3. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore. Nota: è accettabile la chirurgia locale delle lesioni isolate a scopo palliativo o la stadiazione diagnostica.
   4. Storia del trapianto d'organo allogenico.
   5. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.

   6. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

      -Pazienti con vitiligine o alopecia.

      -Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva.

      -Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica.

      -I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.

      -Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.

   7. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg; pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale (ILD) ), gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumentano sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

   8. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

      -Malignità trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota.

      -≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva.

      -Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.

      • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
   9. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
   10. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a risonanza magnetica (MRI) (preferibile) o tomografia computerizzata (CT), ciascuno preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
   11. ECG a riposo indicante condizioni cardiache incontrollate e potenzialmente reversibili, a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF ≥ 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
   12. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
   13. Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV [HbsAg]), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HbsAg). I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

   14. Sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche suggestive di MDS/LMA.

       Terapia precedente/concomitante

   15. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   16. Precedente trattamento con inibitori PARP.
   17. Qualsiasi precedente esposizione a terapie immunomediate, inclusi (ma non limitati a) altri anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando di morte cellulare programmata 2 (anti-PD-L2 ) anticorpi, esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.
   18. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. La precedente terapia ormonale per il trattamento del cancro deve essere interrotta almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   19. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

       • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
       • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
       • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

   20. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP.

       Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

   21. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil ). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento in studio è di 2 settimane.

   22. Uso concomitante di noti induttori potenti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati del CYP3A (ad esempio bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento in studio è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti.

       Altre esclusioni

   23. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
   24. Impossibile deglutire i farmaci somministrati per via orale.
   25. Qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
   26. Incinta o allattamento.
   27. Pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un efficace controllo delle nascite dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio o 6 mesi dopo l'ultima dose di olaparib, a seconda di quale evento sia successivo.
   28. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.