Un estudio para evaluar el uso de Durvalumab en combinación con quimioterapia a base de platino seguida de Durvalumab con olaparib como tratamiento de primera línea en el cáncer de endometrio avanzado o recurrente en España (DUoENDE)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Características de la enfermedad 3. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de endometrio (todas las histologías, incluido el carcinosarcoma) con biopsia reciente o de archivo disponible para enviar al ingresar al estudio.

4. Solo se permiten pacientes con tumores pMMR (el estado de reparación de discrepancias se determina localmente según la práctica clínica actual).

5. Las pacientes deben tener cáncer de endometrio en una de las siguientes categorías:

1. Enfermedad en etapa III recién diagnosticada clasificada por FIGO 2023 con enfermedad medible según RECIST 1.1 después de una cirugía o biopsia de diagnóstico.
2. Enfermedad en estadio IV recién diagnosticada clasificada por FIGO 2023. Se permiten pacientes con citorreducción primaria sin enfermedad residual.

3. Recurrencia de una enfermedad donde el potencial de curación mediante cirugía sola o en combinación es pobre.

   6. No haber recibido tratamiento anticancerígeno sistémico de primera línea. Para pacientes con enfermedad recurrente, el tratamiento anticancerígeno sistémico previo se permite solo si se administró en el entorno adyuvante (para pacientes con estadio II, III o IVA de FIGO 2023) y transcurrieron al menos 6 meses desde la fecha de la última dosis de adyuvante. tratamiento sistémico hasta la fecha de recaída posterior.

   7. Debe estar disponible al menos uno, pero idealmente dos bloques de muestras de tumores FFPE y deben ser adecuados para la evaluación NGS e IHC por parte del laboratorio central. Preferiblemente de un tumor de endometrio primario, pero también de un sitio metastásico se permitirá si no hay un bloque de tumor primario disponible. El tejido tumoral debe tener al menos un 30% de células tumorales y el tamaño del área tumoral debe ser al menos 0,5 cm2.

   8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)/Organización Mundial de la Salud (OMS) ≤ 2 en el momento de la inscripción.

   Nota: no se permitirá más del 20% de los pacientes con ECOG PS2; una vez que se alcanza este límite, los pacientes adicionales inscritos deben tener PS <2.

   Estado reproductivo 9. Posmenopáusica o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del Ciclo 1, Día 1 y confirmada antes del tratamiento en el Ciclo 1, Día 1. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si ha estado amenorreica durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

   • Las mujeres <50 años se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico de la institución.
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, si tuvieron menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace >1 año, si tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación hace >1 año.
   • Las mujeres que son quirúrgicamente estériles (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) son elegibles.

   Función de los órganos 10.Función adecuada de los órganos y de la médula ósea, definida como:

   • Hemoglobina ≥10,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× el límite superior normal (LSN). Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se les permitirá consultar con su médico.

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN.

     11.Aclaramiento de creatinina medido (CrCL) >51 ml/min o CrCL calculado >51 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real), una prueba de orina de 24 horas u otra prueba validada según la práctica local: Estimado CrCL = (140 años [años]) × peso (kg) × 0,85 (mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL)

   CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

   Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

   historial medico

   1. Cualquier toxicidad no resuelta Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE versión 5.0) Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Nota:

      -Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 pueden incluirse sólo después de consultar con el médico del estudio.

      -Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab u olaparib pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

   2. No se permitirán sarcomas uterinos.
   3. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos o estadificación diagnóstica.
   4. Historia del trasplante de órganos alogénicos.
   5. Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical.

   6. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

      -Pacientes con vitíligo o alopecia.

      -Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.

      -Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.

      -Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.

      -Pacientes celíacos controlados únicamente con dieta.

   7. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg; presión arterial diastólica >100 mmHg), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial (EPI). ), afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentan sustancialmente el riesgo de sufrir AA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

   8. Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto:

      -Malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida.

      -≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia.

      -Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.

      • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
   9. Historia de carcinomatosis leptomeníngea.
   10. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (MRI) (preferiblemente) o una tomografía computarizada (TC), cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes del ingreso al estudio.
   11. ECG en reposo que indique afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF ≥500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome congénito de QT largo.
   12. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
   13. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HbsAg]), hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana ( Anticuerpos VIH 1/2 positivos). Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HbsAg). Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

   14. Síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML.

       Terapia previa/concomitante

   15. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   16. Tratamiento previo con inhibidores de PARP.
   17. Cualquier exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos (pero no limitados a) otros anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando 2 de muerte celular programada (anti-PD-L2 ) anticuerpos, excluidas las vacunas terapéuticas contra el cáncer.
   18. Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). La terapia hormonal previa para el tratamiento del cáncer debe suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   19. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

       • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
       • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
       • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

   20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP.

       Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

   21. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo ). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.

   22. Uso concomitante de inductores potentes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados de CYP3A (por ejemplo, bosentan, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para el fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.

       Otras exclusiones

   23. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
   24. Incapacidad para tragar medicamentos administrados por vía oral.
   25. Cualquier trastorno gastrointestinal que pueda interferir con la absorción del medicamento del estudio.
   26. Embarazada o amamantando.
   27. Pacientes en edad fértil que no estén dispuestas a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio o 6 meses después de la última dosis de olaparib, lo que ocurra más tarde.
   28. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y que es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.