Een onderzoek om het gebruik van Durvalumab te evalueren in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie, gevolgd door Durvalumab met Olaparib als eerstelijnsbehandeling bij gevorderde of recidiverende endometriumkanker in Spanje (DUoENDE)

INCLUSIEFCRITERIA

Ziektekenmerken 3. Histologisch bevestigde diagnose van endometriumcarcinoom (alle histologieën, inclusief carcinosarcoom) met archief- of recente biopsie beschikbaar om te verzenden bij deelname aan het onderzoek.

4. Alleen patiënten met pMMR-tumoren zijn toegestaan ​​(de status van mismatch-herstel wordt lokaal bepaald volgens de huidige klinische praktijk).

5. Patiënten moeten endometriumkanker hebben in een van de volgende categorieën:

1. Nieuw gediagnosticeerde fase III-ziekte geclassificeerd door FIGO 2023 met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 na een operatie of diagnostische biopsie.
2. Nieuw gediagnosticeerde fase IV-ziekte geclassificeerd door FIGO 2023. Patiënten met primaire cytoreductie zonder restziekte zijn toegestaan.

3. Herhaling van de ziekte waarbij de kans op genezing door een operatie alleen of in combinatie slecht is.

   6. Naïef ten opzichte van eerstelijns systemische antikankerbehandeling. Voor patiënten met een recidiverende ziekte is een eerdere systemische antikankerbehandeling alleen toegestaan ​​als deze adjuvant werd toegediend (voor patiënten met FIGO 2023 stadium II, III of IVA) en er minimaal 6 maanden verstrijken vanaf de datum van de laatste dosis adjuvans. systemische behandeling tot op heden van daaropvolgende terugval.

   7. Er moeten ten minste één, maar idealiter twee FFPE-tumormonsterblokken beschikbaar zijn en deze moeten geschikt zijn voor NGS- en IHC-evaluatie door het centrale laboratorium. Bij voorkeur vanuit een primaire endometriumtumor, maar ook vanuit een metastatische tumor is toegestaan ​​als er geen primair tumorblok beschikbaar is. Tumorweefsel moet voor minimaal 30% uit tumorcellen bestaan ​​en de grootte van het tumorgebied mag niet kleiner zijn dan 0,5 cm2.

   8. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ≤ 2 bij inschrijving.

   Let op: niet meer dan 20% van de patiënten met ECOG PS2 wordt toegelaten; zodra deze limiet is bereikt, moeten extra ingeschreven patiënten een PS <2 hebben.

   Reproductieve status 9.Postmenopauzale of tekenen van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest in urine of serum binnen 28 dagen na cyclus 1 dag 1 en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op cyclus 1 dag 1. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als zij al 12 maanden amenorroe heeft zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen, en als zij LH- en FSH-waarden hebben die binnen het postmenopauzale bereik van de instelling liggen.
   • Vrouwen ≥50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie. menstruatie >1 jaar geleden.
   • Vrouwen die chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) komen in aanmerking.

   Orgaanfunctie 10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gedefinieerd als:

   • Hemoglobine ≥10,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met een bevestigd syndroom van Gilbert, die in overleg met hun arts wel worden toegelaten.

   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 x ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤5 x ULN.

     11. Gemeten creatinineklaring (CrCL) >51 ml/min of berekende CrCL >51 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht), een 24-uurs urinetest of een andere gevalideerde test volgens de lokale praktijk: Geschat CrCL = (140-leeftijd [jaren]) × gewicht (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × serumcreatinine (mg/dl)

   UITSLUITINGSCRITERIA

   Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

   Medische geschiedenis

   1. Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI CTCAE versie 5.0) Graad ≥2 ten opzichte van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria. Opmerking:

      -Patiënten met neuropathie graad ≥2 mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.

      -Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab of olaparib, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.

   2. Baarmoedersarcomen zijn niet toegestaan.
   3. Een grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling en de patiënten moeten hersteld zijn van de eventuele gevolgen van een eventuele grote operatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar of voor diagnostische stadiëring.
   4. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
   5. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.

   6. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

      -Patiënten met vitiligo of alopecia.

      -Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie.

      -Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is.

      -Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.

      -Patiënten met coeliakie die alleen onder controle zijn met een dieet.

   7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg; diastolische bloeddruk >100 mmHg), instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte (ILD). ), ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, verhogen het risico op het krijgen van Bijwerkingen kunnen het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

   8. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

      -Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte.

      -≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling.

      -Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.

      • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
   9. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
   10. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (bij voorkeur) of computertomografie (CT) ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen.
   11. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging ≥500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of op patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom.
   12. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie.
   13. Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tuberculosetesten in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HbsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HbsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

   14. Myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.

       Voorafgaande/gelijktijdige therapie

   15. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   16. Voorafgaande behandeling met PARP-remmers.
   17. Elke eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, inclusief (maar niet beperkt tot) andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-geprogrammeerde celdoodligand 2 (anti-PD-L2 ) antilichamen, met uitzondering van therapeutische vaccins tegen kanker.
   18. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar. Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van kanker moet ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden gestopt.

   19. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

       • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
       • Systemische corticosteroïden in een fysiologische dosis die niet hoger mag zijn dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag.
       • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).

   20. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.

       Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

   21. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling bedraagt ​​2 weken.

   22. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling is 5 weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.

       Andere uitsluitingen

   23. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
   24. Kan oraal toegediende medicatie niet doorslikken.
   25. Elke gastro-intestinale stoornis die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie zal verstoren.
   26. Zwanger of borstvoeding gevend.
   27. Patiënten met een voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie of 6 maanden na de laatste dosis olaparib, afhankelijk van welke datum later valt.
   28. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.