Badanie oceniające zastosowanie duwalumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, a następnie duwalumabu i olaparybu jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium w Hiszpanii (DUoENDE)

KRYTERIA WŁĄCZENIA

Charakterystyka choroby 3. Histologicznie potwierdzona diagnoza raka endometrium (wszystkie histologie, w tym mięsak raka) z archiwalną lub najnowszą biopsją dostępną do przesłania przy włączeniu do badania.

4. Dopuszczalni są wyłącznie pacjenci z guzami pMMR (stan naprawy niezgodności ustalany lokalnie zgodnie z aktualną praktyką kliniczną).

5. Pacjentki muszą mieć raka endometrium w jednej z następujących kategorii:

1. Nowo zdiagnozowana choroba w stadium III, sklasyfikowana według FIGO 2023 z chorobą mierzalną według RECIST 1.1 po operacji lub biopsji diagnostycznej.
2. Nowo zdiagnozowana choroba w stadium IV sklasyfikowana według FIGO 2023. Dopuszczalni są pacjenci z pierwotną cytoredukcją bez choroby resztkowej.

3. Nawrót choroby, w przypadku którego możliwość wyleczenia samą operacją lub leczeniem skojarzonym jest niewielka.

   6. Naiwni wobec systemowego leczenia przeciwnowotworowego pierwszego rzutu. U pacjentów z nawrotem choroby wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe ogólnoustrojowe jest dopuszczalne wyłącznie w przypadku, gdy było prowadzone w ramach leczenia uzupełniającego (dla pacjentów z FIGO 2023 w stopniu II, III lub IVA) i upłynęło co najmniej 6 miesięcy od daty ostatniej dawki leku adiuwantowego leczenia systemowego do chwili wystąpienia kolejnego nawrotu.

   7. Muszą być dostępne co najmniej jeden, a najlepiej dwa bloki próbek guza FFPE, które muszą nadawać się do oceny NGS i IHC przez laboratorium centralne. Najlepiej z pierwotnego guza endometrium, ale także z miejsca przerzutowego, jeżeli nie ma dostępnego bloku guza pierwotnego. Tkanka nowotworowa musi zawierać nie mniej niż 30% komórek nowotworowych, a powierzchnia guza nie może być mniejsza niż 0,5 cm2.

   8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w momencie rejestracji ≤ 2.

   Uwaga: nie więcej niż 20% pacjentów z ECOG PS2 będzie dopuszczonych; po osiągnięciu tego limitu dodatkowi pacjenci włączeni do badania muszą mieć PS <2.

   Stan rozrodczy 9. Okres pomenopauzalny lub dowód, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od 1. dnia cyklu 1 i potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu cyklu. Kobiety będą uważane za kobiety w okresie pomenopauzalnym, jeśli nie miesiączkowała przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

   • Kobiety w wieku <50 lat zostaną uznane za kobiety w okresie pomenopauzalnym, jeśli po zaprzestaniu stosowania egzogennych hormonów nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy i jeśli ich poziomy LH i FSH mieszczą się w zakresie wymaganym dla danej instytucji po menopauzie.
   • Kobiety w wieku ≥ 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, przeszły menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu, przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią przed ostatnim okresem miesiączka > 1 rok temu.
   • Do badania kwalifikują się kobiety, które są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnej salpingektomii, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii).

   Funkcja narządów 10. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego, definiowana jako:

   • Hemoglobina ≥10,0 g/dL
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy zostaną przyjęci po konsultacji z lekarzem.

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby, AlAT i AspAT ≤5 × GGN.

     11. Zmierzony klirens kreatyniny (CrCL) >51 ml/min lub obliczony CrCL >51 ml/min określony metodą Cockcroft-Gault (przy użyciu rzeczywistej masy ciała), 24-godzinny test moczu lub inny zatwierdzony test zgodnie z lokalną praktyką: Oszacowany CrCL = (140-wiek [lata]) × masa ciała (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)

   KRYTERIA WYKLUCZENIA

   Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

   Historia medyczna

   1. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE wersja 5.0) Stopień ≥2 w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. Notatka:

      -Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

      -Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem lub olaparybem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

   2. Mięsaki macicy nie będą dozwolone.
   3. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, a pacjenci muszą powrócić do zdrowia po wszelkich skutkach poważnych zabiegów chirurgicznych. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa chirurgia izolowanych zmian w celach paliatywnych lub w celach diagnostycznych.
   4. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.
   5. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej.

   6. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

      -Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem.

      -Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej.

      -Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.

      - Do badania można włączyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 5 lat nie występowała aktywna choroba, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

      -Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą.

   7. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc (ILD) ), poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub zagrażające zdolności pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

   8. Historia innego nowotworu pierwotnego, z wyjątkiem:

      - Nowotwór złośliwy leczony w celach leczniczych i bez znanej aktywnej choroby.

      -≥5 lat przed pierwszą dawką IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.

      - Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby.

      • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby.
   9. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
   10. Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni przed przystąpieniem do badania wykonać rezonans magnetyczny (MRI) (preferowany) lub tomografię komputerową (CT), najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu.
   11. Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF ≥500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT.
   12. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności.
   13. Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV [HbsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HbsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.

   14. Zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostra białaczka szpikowa (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML.

       Terapia wcześniejsza/równoczesna

   15. Radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem napromieniania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
   16. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP.
   17. Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym (ale nie wyłącznie) inne anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub ligand 2 przeciwdziałający programowanej śmierci komórkowej (anty-PD-L2) ) przeciwciała, z wyłączeniem terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych.
   18. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej). Wcześniejszą terapię hormonalną w leczeniu nowotworu należy przerwać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   19. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

       • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
       • Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nie większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
       • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

   20. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP.

       Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

   21. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia badanego wynosi 2 tygodnie.

   22. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem leczenia badanego wynosi 5 tygodni dla fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.

       Inne wyłączenia

   23. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
   24. Niemożność połykania leków podawanych doustnie.
   25. Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
   26. Ciąża lub karmienie piersią.
   27. Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce badanej interwencji lub 6 miesięcy po ostatniej dawce olaparybu, w zależności od tego, co nastąpi później.
   28. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.