Olutasidenib, Venetoclax og Azacitidin i IDH1 muterede nydiagnosticerede akut myeloid leukæmipatienter, der er kvalificerede til intensiv induktionskemoterapi (OLUVENAZA)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren er en voksen mandlig eller kvindelig deltager i alderen 18-75 år, der anses for at være berettiget til at gennemgå intensiv induktionskemoterapi på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2 (APPENDIKS A).

3. Bekræftet diagnose af:

   1. Nydiagnosticeret AML Isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1) R132 muteret sygdom som vurderet lokalt. Bemærk: historiske resultater inden for 30 dage efter informeret samtykke vil blive accepteret, hvis deltageren ikke modtog systemisk behandling efter indsamling.
   2. Sekundær AML, inklusive tidligere hypomethylerende midler (HMA) eksponering for myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferative neoplasmer (MPN) eller MDS/MPN er tilladt.

4. Deltageren skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret ved følgende:

   1. Aspartat transaminase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) værdier ≤3 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 × ULN for deltagere med leukæmi involvering.
   2. Bilirubin ≤2 ULN (≤3 × ULN hos deltagere med Gilbert syndrom) eller ≤3 × ULN for deltagere med leukæmi involvering.
   3. Kreatininclearance ≥30 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault), eller serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN.

5. Intervallet fra forudgående behandling for en antecedent hæmatologisk lidelse til den første dosis af undersøgelsesbehandling (C1D1) vil være mindst 7 dage for cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske (immunterapi) midler. Derudover vil følgende være tilladt:

   1. Intratekal kemoterapi til profylaktisk brug eller til kontrolleret leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
   2. Brug af hydroxyurinstof til deltagere med hurtig proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studiebehandlingen og i de første 4 uger på studiebehandlingen.
6. Genopretning fra ikke-hæmatologiske toksiske virkninger af tidligere behandling til grad ≤1 eller baselineværdi i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 klassifikation (eksklusive infertilitet, alopeci eller grad 1 neuropati).
7. Baseline QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericia-ligningen (QTcF) ≤ 480 msek. Bemærk: Dette kriterium gælder ikke for deltagere med en bundle branch block (BBB); for deltagere med BBB anbefales en kardiologisk konsultation for at sikre, at QTcF ikke forlænges.
8. Kvindelige deltagere, der er kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), skal have en negativ serum- eller urin- (beta-humant choriongonadotropin (βhCG)) graviditetstest ved screening og negativ serum- eller urintest dokumenteret inden for 24-timersperioden forud for den første dosis af studiemedicin. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder uden forudgående hysterektomi, eller som har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder. Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anti-østrogener eller ovarieundertrykkelse (afsnit 4.8.1).

9. Seksuelt aktive kvindelige deltagere, som er WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive partnere til WOCBP, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen fra datoen for informeret samtykke og i mindst 3 måneder efter deres sidste dosis af studielægemiddel (afsnit 4.8.2). Effektive præventionsmetoder omfatter følgende:

   1. Intrauterin enhed (IUD) plus en barrieremetode.
   2. Stabile doser af hormonel prævention i mindst 3 måneder (f.eks. oral, injicerbar, implanteret, transdermal).
   3. 2 barrieremetoder; effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sædceller).
   4. En vasektomiseret partner (hvor vasektomi blev udført mindst 4 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling).
   5. Ægte abstinens (dvs. abstinens, der er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil).
10. Kvindelige og mandlige deltagere skal acceptere at afstå fra udtagning af æg/æg, enten til eget brug eller donation eller fra sæddonation, fra datoen for informeret samtykke indtil 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (afsnit 4.8.3).
11. Deltageren er villig og i stand til at deltage og overholde alle undersøgelseskrav og give underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilbagefaldende/Refraktær AML.
2. ELN (2022) gunstig risiko AML, bortset fra nukleophosmin 1 (NPM1) muteret AML, som er tilladt.
3. Akut promyelocytisk leukæmi (APL).
4. Positiv Fms-relateret receptortyrosinkinase 3-intern tandemduplikation (FLT3-ITD) mutation.
5. Aktiv CNS-involvering ved leukæmi (anden ekstramedullær sygdom er tilladt).
6. Deltagere <18 år eller >75 år.
7. Kvindelig deltager, der er gravid eller ammer (afsnit 4.8).
8. Deltageren planlægger at blive gravid eller få et barn (inklusive æg- eller sæddonation), mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (afsnit 4.8).
9. Deltageren har en kendt allergi eller historie med overfølsomhed over for lægemidler eller deres hjælpestoffer.
10. Tidligere behandling med olutasidenib (eller ivosidenib eller anden IDH1-hæmmer) eller venetoclax (eller en anden B-celle lymfom 2 (BCL-2) hæmmer).
11. Deltageren har aktive beviser for klinisk signifikant ustabil medicinsk tilstand såsom ukontrolleret infektion, alvorlig metabolisk abnormitet, dårligt kontrolleret psykiatrisk sygdom eller symptomatisk koronararteriesygdom (bortset fra stabil angina), som kan placere deltageren i en uacceptabel risiko for undersøgelsesbehandling, pr. Efterforskerens vurdering.
12. Deltagere, der modtager behandling med stærke Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere inden for 7 til 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Azoler er tilladt med passende venetoclax-dosisreduktioner (se afsnit 4.7.2.2). Bemærk venligst, at deltagere, der modtager disse lægemidler, vil kvalificere sig til denne undersøgelse efter at have gennemgået en udvaskningsperiode på 7 til 14 dage eller 5 halveringstider, hvad end der er længere for inhibitoren/induceren.
13. Deltagere, der modtager behandling med stærke CYP3A-inducere inden for 7 til 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk venligst, at deltagere, der modtager disse lægemidler, vil kvalificere sig til denne undersøgelse efter at have gennemgået en udvaskningsperiode på 7 til 14 dage eller 5 halveringstider, hvad end der er længere for inhibitoren/induceren.
14. Anamnese med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) for en anden diagnose end AML, hvis der er klinisk signifikant aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller igangværende immunsuppressiv behandling er påkrævet ud over prednison 10 mg dagligt eller tilsvarende. Ellers er forudgående allogen HSCT tilladt.
15. Deltagere med en samtidig aktiv malignitet under behandling.
16. Kendt historie med aktiv hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion eller human immundefekt virus (HIV) infektion (klinisk påviselig viral belastning).
17. Større operation inden for 28 dage før den første dosis. Deltagerne skal være kommet sig efter operationen og være uden aktuelle komplikationer.
18. Deltagere med nedsat beslutningsevne.