Олутасидениб, венетоклакс и азацитидин у впервые диагностированных пациентов с острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH1, нуждающихся в интенсивной индукционной химиотерапии (OLUVENAZA)

Критерии включения:

1. Участником является взрослый участник мужского или женского пола в возрасте 18–75 лет, который на момент подписания формы информированного согласия (ICF) считается подходящим для прохождения интенсивной индукционной химиотерапии.
2. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2 (ПРИЛОЖЕНИЕ А).

3. Подтвержденный диагноз:

   1. Впервые диагностированное заболевание ОМЛ с мутацией изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1) R132 по данным местной оценки. Примечание. Исторические результаты, полученные в течение 30 дней с момента информированного согласия, будут приняты, если участник не получал системного лечения после сбора.
   2. Вторичный ОМЛ, включая предшествующее воздействие гипометилирующих агентов (ГМА) по поводу миелодиспластического синдрома (МДС), миелопролиферативных новообразований (МПН) или МДС/МПН, разрешен.

4. Участник должен иметь адекватную функцию органов, определяемую следующим:

   1. Значения аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤3 × верхний предел нормы (ВГН) или ≤5 × ВГН для участников с лейкозом.
   2. Билирубин <2 ВГН (<3 × ВГН у участников с синдромом Жильбера) или <3 × ВГН для участников с лейкозом.
   3. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин (по методу Кокрофта-Голта) или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН.

5. Интервал от предшествующего лечения предшествующего гематологического заболевания до приема первой дозы исследуемого препарата (C1D1) составит не менее 7 дней для цитотоксических или нецитотоксических (иммунотерапевтических) агентов. Кроме того, будет разрешено:

   1. Интратекальная химиотерапия для профилактического применения или лечения контролируемого лейкоза центральной нервной системы (ЦНС).
   2. Использование гидроксимочевины для участников с быстро пролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и в течение первых 4 недель исследуемого лечения.
6. Восстановление от негематологических токсических эффектов предшествующего лечения до степени ≤1 или исходного значения в соответствии с классификацией общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (NCI) версии 5.0 (исключая бесплодие, алопецию или нейропатию 1 степени).
7. Базовый интервал QT, скорректированный с использованием уравнения Фридериции (QTcF) ≤ 480 мс. Примечание. Этот критерий не распространяется на участников с блоком пучка пучка (BBB); участникам с ГЭБ рекомендуется консультация кардиолога, чтобы убедиться, что QTcF не удлинен.
8. Женщины-участницы, являющиеся женщинами детородного возраста (WOCBP), должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (бета-хорионический гонадотропин человека (βhCG)) при скрининге, а также отрицательный результат анализа сыворотки или мочи, документально подтвержденный в течение 24 часов до приема первой дозы. исследуемого препарата. WOCBP определяется как половозрелые женщины без предшествующей гистерэктомии или у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев. Однако женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются детородными, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, антиэстрогенами или подавлением яичников (раздел 4.8.1).

9. Сексуально активные участники-женщины, являющиеся участниками WOCBP, и участники-мужчины, являющиеся сексуально активными партнерами WOCBP, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в ходе исследования с даты информированного согласия и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы препарата. исследуемый препарат (раздел 4.8.2). К эффективным методам контроля над рождаемостью относятся следующие:

   1. Внутриматочная спираль (ВМС) плюс один барьерный метод.
   2. Стабильные дозы гормональной контрацепции в течение как минимум 3 месяцев (например, пероральные, инъекционные, имплантированные, трансдермальные).
   3. 2 барьерных метода; эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества, убивающие сперматозоиды).
   4. Партнер, подвергшийся вазэктомии (когда вазэктомия была проведена как минимум за 4 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата).
   5. Истинное воздержание (т.е. воздержание, соответствующее предпочитаемому и обычному образу жизни участника).
10. Участники женского и мужского пола должны согласиться воздерживаться от извлечения яйцеклеток/яйцеклеток либо для собственного использования, либо для донорства, либо от донорства спермы, соответственно, с даты информированного согласия до истечения 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (раздел 4.8.3).
11. Участник желает и может участвовать и соблюдать все требования исследования, а также предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие до начала любых процедур исследования.

Критерии исключения:

1. Рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ.
2. ELN (2022) ОМЛ с благоприятным риском, за исключением ОМЛ с мутацией нуклеофосмина 1 (NPM1), который разрешен.
3. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
4. Положительная мутация внутренней тандемной дупликации 3-киназы рецептора Fms (FLT3-ITD).
5. Активное поражение ЦНС лейкозом (допускается другое экстрамедуллярное заболевание).
6. Участники <18 лет или >75 лет.
7. Участница женского пола, беременная или кормящая грудью (раздел 4.8).
8. Участник планирует забеременеть или родить ребенка (включая донорство яйцеклеток или спермы) во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (раздел 4.8).
9. У участника есть известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам в анамнезе.
10. Предыдущая терапия олутасиденибом (или ивосиденибом, или другим ингибитором IDH1) или венетоклаксом (или другим ингибитором В-клеточной лимфомы 2 (BCL-2)).
11. У участника есть активные доказательства клинически значимого нестабильного состояния здоровья, такого как неконтролируемая инфекция, тяжелые метаболические нарушения, плохо контролируемое психиатрическое заболевание или симптоматическая ишемическая болезнь сердца (кроме стабильной стенокардии), которые могут подвергнуть участника неприемлемому риску исследуемого лечения, согласно инструкции. Заключение следователя.
12. Участники, получающие лечение сильными ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) в течение 7–14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого лекарства. Азолы разрешены при соответствующем снижении дозы венетоклакса (см. раздел 4.7.2.2). Обратите внимание, что участники, получающие эти лекарства, будут иметь право на участие в этом исследовании после прохождения периода вымывания продолжительностью от 7 до 14 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, какой период больше для ингибитора/индуктора.
13. Участники, получающие лечение сильными индукторами CYP3A в течение 7–14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого лекарства. Обратите внимание, что участники, получающие эти лекарства, будут иметь право на участие в этом исследовании после прохождения периода вымывания продолжительностью от 7 до 14 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, какой период больше для ингибитора/индуктора.
14. В анамнезе аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для диагноза, отличного от ОМЛ, если имеется клинически значимая активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или требуется продолжающаяся иммуносупрессивная терапия помимо преднизона в дозе 10 мг в день или эквивалентной дозы. В противном случае допускается предварительная аллогенная ТГСК.
15. Участники с сопутствующим активным злокачественным новообразованием, проходящим лечение.
16. Известная история активного заражения гепатитом B (HBV) или гепатитом C (HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (клинически определяемая вирусная нагрузка).
17. Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы. Участники должны восстановиться после операции и не иметь текущих осложнений.
18. Участники с ограниченной способностью принимать решения.