Olutasidenib, Venetoclax og Azacitidine i IDH1-muterte nylig diagnostiserte akutt myeloid leukemipasienter som er kvalifisert for intensiv induksjonskjemoterapi (OLUVENAZA)

Inkluderingskriterier:

1. Deltakeren er en voksen mannlig eller kvinnelig deltaker i alderen 18-75 år som anses kvalifisert til å gjennomgå intensiv induksjonskjemoterapi på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2 (VEDLEGG A).

3. Bekreftet diagnose av:

   1. Nydiagnostisert AML Isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1) R132 mutert sykdom som vurdert lokalt. Merk: historiske resultater innen 30 dager etter informert samtykke vil bli akseptert dersom deltakeren ikke mottok systemisk behandling etter innsamling.
   2. Sekundær AML, inkludert tidligere eksponering for hypometylerende midler (HMA) for myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferative neoplasmer (MPN) eller MDS/MPN er tillatt.

4. Deltakeren må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert av følgende:

   1. Aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) verdier ≤3 × øvre normalgrense (ULN) eller ≤5 × ULN for deltakere med leukemiinvolvering.
   2. Bilirubin ≤2 ULN (≤3 × ULN hos deltakere med Gilbert syndrom) eller ≤3 × ULN for deltakere med leukemiinvolvering.
   3. Kreatininclearance ≥30 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault), eller serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN.

5. Intervallet fra tidligere behandling for en antecedent hematologisk lidelse til den første dosen av studiebehandlingen (C1D1) vil være minst 7 dager for cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske (immunterapi) midler. I tillegg vil følgende være tillatt:

   1. Intratekal kjemoterapi for profylaktisk bruk eller for kontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi.
   2. Bruk av hydroksyurea for deltakere med raskt proliferativ sykdom er tillatt før start av studieterapi og de første 4 ukene på studiebehandling.
6. Gjenoppretting fra ikke-hematologiske toksiske effekter av tidligere behandling til grad ≤1, eller baseline-verdi i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 klassifisering (unntatt infertilitet, alopecia eller grad 1 nevropati).
7. Baseline QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericia-ligningen (QTcF) ≤ 480 msek. Merk: Dette kriteriet gjelder ikke for deltakere med en buntgrenblokk (BBB); for deltakere med BBB anbefales en kardiologisk konsultasjon for å sikre at QTcF ikke forlenges.
8. Kvinnelige deltakere som er kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller urin (beta-humant koriongonadotropin (βhCG)) graviditetstest ved screening og negativ serum- eller urintest dokumentert innen 24-timersperioden før første dose av studiemedisin. WOCBP er definert som kjønnsmodne kvinner uten tidligere hysterektomi eller som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene. Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anti-østrogener eller ovariesuppresjon (avsnitt 4.8.1).

9. Seksuelt aktive kvinnelige deltakere som er WOCBP og mannlige deltakere som er seksuelt aktive partnere til WOCBP må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien fra datoen for informert samtykke og i minst 3 måneder etter deres siste dose av studiemedisin (avsnitt 4.8.2). Effektive prevensjonsmetoder inkluderer følgende:

   1. Intrauterin enhet (IUD) pluss én barrieremetode.
   2. Stabile doser av hormonell prevensjon i minst 3 måneder (f.eks. oral, injiserbar, implantert, transdermal).
   3. 2 barrieremetoder; effektive barrieremetoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, membraner og sæddrepende midler (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller).
   4. En vasektomisert partner (der vasektomi ble utført minst 4 måneder før første dose av studiebehandling).
   5. Ekte abstinens (dvs. abstinens som er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren).
10. Kvinnelige og mannlige deltakere må samtykke i å avstå fra egg-/egguthenting enten til eget bruk eller donasjon eller fra sæddonasjon, fra datoen for informert samtykke til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (pkt. 4.8.3).
11. Deltakeren er villig og i stand til å delta og overholde alle studiekrav og gi signert og datert skriftlig informert samtykke før igangsetting av studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilbakefallende/Refraktær AML.
2. ELN (2022) gunstig risiko AML, bortsett fra nukleofosmin 1 (NPM1) mutert AML, som er tillatt.
3. Akutt promyelocytisk leukemi (APL).
4. Positiv Fms-relatert reseptor tyrosinkinase 3-Intern tandem duplisering (FLT3-ITD) mutasjon.
5. Aktiv CNS-involvering ved leukemi (annen ekstramedullær sykdom er tillatt).
6. Deltakere <18 år eller >75 år.
7. Kvinnelig deltaker som er gravid eller ammer (avsnitt 4.8).
8. Deltakeren planlegger å bli gravid eller få barn (inkludert egg- eller sæddonasjon) mens de er registrert i denne studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (avsnitt 4.8).
9. Deltakeren har en kjent allergi eller historie med overfølsomhet overfor studiemedisiner eller deres hjelpestoffer.
10. Tidligere behandling med olutasidenib (eller ivosidenib eller annen IDH1-hemmer) eller venetoklaks (eller en annen B-celle lymfom 2 (BCL-2) hemmer).
11. Deltakeren har aktive bevis på klinisk signifikant ustabil medisinsk tilstand som ukontrollert infeksjon, alvorlig metabolsk abnormitet, dårlig kontrollert psykiatrisk sykdom eller symptomatisk koronararteriesykdom (annet enn stabil angina), som kan sette deltakeren i en uakseptabel risiko for studiebehandling. Etterforskerens vurdering.
12. Deltakere som får behandling med sterke Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A)-hemmere innen 7 til 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose med studiemedisin. Azoler er tillatt med passende dosereduksjoner av venetoklaks (se pkt. 4.7.2.2). Vær oppmerksom på at deltakere som mottar disse medisinene vil kvalifisere for denne studien etter å ha gjennomgått en utvaskingsperiode på 7 til 14 dager eller 5 halveringstider, uansett hva som er lengre for inhibitoren/induktoren.
13. Deltakere som får behandling med sterke CYP3A-induktorer innen 7 til 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen med studiemedisin. Vær oppmerksom på at deltakere som mottar disse medisinene vil kvalifisere for denne studien etter å ha gjennomgått en utvaskingsperiode på 7 til 14 dager eller 5 halveringstider, uansett hva som er lengre for inhibitoren/induktoren.
14. Anamnese med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for en annen diagnose enn AML hvis det er klinisk signifikant aktiv graft-versus-host sykdom (GVHD) eller pågående immunsuppressiv terapi er nødvendig utover prednison 10 mg daglig eller tilsvarende. Ellers er tidligere allogen HSCT tillatt.
15. Deltakere med en samtidig aktiv malignitet under behandling.
16. Kjent historie med aktiv hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (klinisk påvisbar viral belastning).
17. Større operasjon innen 28 dager før første dose. Deltakerne må ha kommet seg etter operasjonen og være uten aktuelle komplikasjoner.
18. Deltakere med nedsatt beslutningsevne.