Olutasidenib, wenetoklaks i azacytydyna w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów z mutacją IDH1 z ostrą białaczką szpikową kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej (OLUVENAZA)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnikiem jest dorosły mężczyzna lub kobieta w wieku 18–75 lat, który w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF) kwalifikuje się do poddania się intensywnej chemioterapii indukcyjnej.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (ZAŁĄCZNIK A).

3. Potwierdzona diagnoza:

   1. Nowo zdiagnozowana choroba z mutacją dehydrogenazy izocytrynianowej 1 AML (IDH1) R132 oceniana lokalnie. Uwaga: historyczne wyniki z okresu 30 dni od świadomej zgody zostaną zaakceptowane, jeśli uczestnik nie otrzymał leczenia systemowego po pobraniu.
   2. Dozwolona jest wtórna AML, w tym wcześniejsze narażenie na środki hipometylujące (HMA) z powodu zespołu mielodysplastycznego (MDS), nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN) lub MDS/MPN.

4. Uczestnik musi mieć odpowiednią czynność narządów, zdefiniowaną przez:

   1. Wartości transaminazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤3 × górna granica normy (GGN) lub ≤5 × GGN w przypadku uczestników z zajęciem białaczki.
   2. Bilirubina ≤2 GGN (≤3 × GGN u uczestników z zespołem Gilberta) lub ≤3 × GGN u uczestników z zajęciem białaczki.
   3. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min (wg skali Cockcrofta-Gaulta) lub kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN.

5. Odstęp od wcześniejszego leczenia wcześniejszego zaburzenia hematologicznego do pierwszej dawki badanego leku (C1D1) będzie wynosić co najmniej 7 dni w przypadku środków cytotoksycznych lub niecytotoksycznych (immunoterapia). Ponadto dozwolone będą:

   1. Chemioterapia dooponowa do stosowania profilaktycznego lub w kontrolowanej białaczce ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
   2. Stosowanie hydroksymocznika u uczestników z chorobą szybkoproliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanego leczenia i przez pierwsze 4 tygodnie leczenia badanego.
6. Ustąpienie niehematologicznych skutków toksycznych wcześniejszego leczenia do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej zgodnie z klasyfikacją 5.0 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) (z wyłączeniem niepłodności, łysienia i neuropatii 1. stopnia).
7. Wyjściowy odstęp QT skorygowany za pomocą równania Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms. Uwaga: Kryterium to nie dotyczy uczestników posiadających pakiet odgałęzień (BBB); w przypadku uczestników z BBB zaleca się konsultację kardiologiczną, aby upewnić się, że odstęp QTcF nie ulegnie wydłużeniu.
8. Uczestniczki będące kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (βhCG)) podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik badania surowicy lub moczu udokumentowany w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. WOCBP definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie wykonały wcześniejszej histerektomii lub u których wystąpiły oznaki miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Jednakże kobiety, u których brak miesiączki trwa od 12 miesięcy lub dłużej, nadal uważa się za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami lub supresją jajników (punkt 4.8.1).

9. Aktywne seksualnie uczestniczki będące WOCBP oraz mężczyźni będący seksualnie aktywnymi partnerami WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania od daty wyrażenia świadomej zgody i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badany lek (część 4.8.2). Skuteczne metody kontroli urodzeń obejmują:

   1. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) plus jedna metoda barierowa.
   2. Stałe dawki antykoncepcji hormonalnej przez co najmniej 3 miesiące (np. doustnie, w postaci zastrzyków, implantów, przezskórnie).
   3. 2 metody barierowe; skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki).
   4. Partner poddany wazektomii (jeżeli wazektomię wykonano co najmniej 4 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku).
   5. Prawdziwa abstynencja (tj. abstynencja zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika).
10. Uczestnicy płci żeńskiej i męskiej muszą zgodzić się na powstrzymanie się od pobierania komórek jajowych/komórek jajowych odpowiednio na własny użytek lub jako dawstwo albo od dawstwa nasienia od daty wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku (sekcja 4.8.3).
11. Uczestnik wyraża chęć i możliwość wzięcia udziału w badaniu oraz spełnienia wszystkich wymogów badania, a także przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Nawrotowa/oporna na leczenie AML.
2. ELN (2022) AML o korzystnym ryzyku, z wyjątkiem AML z mutacją nukleofosminy 1 (NPM1), która jest dozwolona.
3. Ostra białaczka promielocytowa (APL).
4. Dodatnia mutacja receptora kinazy tyrozynowej związanej z Fms 3 – wewnętrzna duplikacja tandemowa (FLT3-ITD).
5. Czynne zajęcie OUN przez białaczkę (dopuszczalna jest inna choroba pozaszpikowa).
6. Uczestnicy w wieku <18 lat lub >75 lat.
7. Uczestniczka będąca w ciąży lub karmiąca piersią (sekcja 4.8).
8. Uczestnik planuje zajść w ciążę lub zostać ojcem dziecka (w tym oddanie komórek jajowych lub nasienia) w trakcie włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku (punkt 4.8).
9. Uczestnik ma stwierdzoną alergię lub historię nadwrażliwości na badane leki lub ich substancje pomocnicze.
10. Wcześniejsze leczenie olutasidenibem (lub iwosidenibem lub innym inhibitorem IDH1) lub wenetoklaksem (lub innym inhibitorem chłoniaka z komórek B 2 (BCL-2)).
11. Uczestnik posiada aktywne dowody klinicznie istotnego niestabilnego stanu zdrowia, takiego jak niekontrolowana infekcja, poważne zaburzenia metaboliczne, źle kontrolowana choroba psychiczna lub objawowa choroba wieńcowa (inna niż stabilna dławica piersiowa), co może narazić uczestnika na niedopuszczalne ryzyko leczenia objętego badaniem, zgodnie z Opinia śledczego.
12. Uczestnicy otrzymujący leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) w ciągu 7 do 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. Azole są dozwolone po odpowiednim zmniejszeniu dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.7.2.2). Należy pamiętać, że uczestnicy otrzymujący te leki kwalifikowaliby się do tego badania po przejściu okresu wymywania trwającego od 7 do 14 dni lub 5 okresów półtrwania, niezależnie od tego, który jest dłuższy dla inhibitora/induktora.
13. Uczestnicy otrzymujący leczenie silnymi induktorami CYP3A w ciągu 7 do 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. Należy pamiętać, że uczestnicy otrzymujący te leki kwalifikowaliby się do tego badania po przejściu okresu wymywania trwającego od 7 do 14 dni lub 5 okresów półtrwania, niezależnie od tego, który jest dłuższy dla inhibitora/induktora.
14. Historia allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) w celu rozpoznania innego niż AML, jeśli występuje klinicznie istotna aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub wymagane jest ciągłe leczenie immunosupresyjne w dawce przekraczającej prednizon w dawce 10 mg na dobę lub równoważnej. W przeciwnym razie dopuszczalny jest wcześniejszy allogeniczny HSCT.
15. Uczestnicy ze współistniejącym aktywnym nowotworem złośliwym w trakcie leczenia.
16. Znana historia aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) lub zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (miano wirusa wykrywalne klinicznie).
17. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po operacji i nie mieć obecnych powikłań.
18. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji.