Olutasidenib, Venetoclax und Azacitidin bei Patienten mit IDH1-Mutation, neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie, die für eine intensive Induktionschemotherapie in Frage kommen (OLUVENAZA)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer ist ein erwachsener männlicher oder weiblicher Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren, der zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet ist.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (ANHANG A).

3. Bestätigte Diagnose von:

   1. Neu diagnostizierte AML-Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) R132-mutierte Erkrankung, wie vor Ort beurteilt. Hinweis: Historische Ergebnisse innerhalb von 30 Tagen nach der Einwilligung nach Aufklärung werden akzeptiert, wenn der Teilnehmer nach der Entnahme keine systemische Behandlung erhalten hat.
   2. Sekundäre AML, einschließlich vorheriger Exposition gegenüber hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) bei myelodysplastischem Syndrom (MDS), myeloproliferativen Neoplasien (MPN) oder MDS/MPN, ist zulässig.

4. Der Teilnehmer muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die durch Folgendes definiert ist:

   1. Werte für Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤5 × ULN für Teilnehmer mit leukämischer Beteiligung.
   2. Bilirubin ≤2 ULN (≤3 × ULN bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom) oder ≤3 × ULN bei Teilnehmern mit leukämischer Beteiligung.
   3. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (mit Cockcroft-Gault) oder Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.

5. Der Zeitraum von der vorherigen Behandlung einer vorangegangenen hämatologischen Erkrankung bis zur ersten Dosis der Studienbehandlung (C1D1) beträgt mindestens 7 Tage für zytotoxische oder nicht-zytotoxische (Immuntherapie-)Wirkstoffe. Darüber hinaus ist Folgendes zulässig:

   1. Intrathekale Chemotherapie zur prophylaktischen Anwendung oder bei kontrollierter Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS).
   2. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Teilnehmern mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und in den ersten 4 Wochen der Studienbehandlung zulässig.
6. Erholung von nicht-hämatologischen toxischen Wirkungen einer vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0-Klassifizierung des National Cancer Institute (NCI) (ausgenommen Unfruchtbarkeit, Alopezie oder Neuropathie Grad 1).
7. Baseline-QT-Intervall korrigiert mit der Fridericia-Gleichung (QTcF) ≤ 480 ms. Hinweis: Dieses Kriterium gilt nicht für Teilnehmer mit einem Schenkelblock (BBB); Für Teilnehmer mit BBB wird eine kardiologische Konsultation empfohlen, um sicherzustellen, dass sich das QTcF nicht verlängert.
8. Bei weiblichen Teilnehmern, bei denen es sich um Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) handelt, muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (beta-humanes Choriongonadotropin (βhCG)) und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis ein negativer Serum- oder Urintest dokumentiert sein des Studienmedikaments. Als WOCBP gelten geschlechtsreife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder bei denen in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation aufgetreten sind. Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene oder eine Unterdrückung der Eierstöcke zurückzuführen ist (Abschnitt 4.8.1).

9. Sexuell aktive weibliche Teilnehmer, die WOCBP sind, und männliche Teilnehmer, die sexuell aktive Partner von WOCBP sind, müssen zustimmen, im Verlauf der Studie ab dem Datum der Einverständniserklärung und für mindestens 3 Monate nach ihrer letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Studienmedikament (Abschnitt 4.8.2). Zu den wirksamen Verhütungsmethoden gehören die folgenden:

   1. Intrauterinpessar (IUP) plus eine Barrieremethode.
   2. Stabile Dosen hormoneller Empfängnisverhütung für mindestens 3 Monate (z. B. oral, injizierbar, implantiert, transdermal).
   3. 2 Barrieremethoden; Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zur Abtötung von Spermien enthalten).
   4. Ein Partner, der einer Vasektomie unterzogen wurde (wobei die Vasektomie mindestens 4 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde).
   5. Echte Abstinenz (d. h. Abstinenz, die dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht).
10. Weibliche und männliche Teilnehmer müssen zustimmen, vom Datum der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf die Entnahme von Eizellen/Eizellen für den eigenen Gebrauch oder zur Spende bzw. zur Samenspende zu verzichten (Abschnitt 4.8.3).
11. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, an allen Studienanforderungen teilzunehmen und diese zu erfüllen und vor Beginn eines Studienverfahrens eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Rezidivierte/refraktäre AML.
2. ELN (2022) günstiges Risiko für AML, mit Ausnahme der durch Nukleophosmin 1 (NPM1) mutierten AML, die zulässig ist.
3. Akute Promyelozytenleukämie (APL).
4. Positive Fms-bezogene Rezeptor-Tyrosinkinase-3-Internal-Tandem-Duplication-Mutation (FLT3-ITD).
5. Aktive ZNS-Beteiligung durch Leukämie (andere extramedulläre Erkrankungen sind zulässig).
6. Teilnehmer <18 Jahre oder >75 Jahre alt.
7. Weibliche Teilnehmerin, die schwanger ist oder stillt (Abschnitt 4.8).
8. Die Teilnehmerin plant, schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen (einschließlich Eizellen- oder Samenspende), während sie an dieser Studie teilnimmt oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (Abschnitt 4.8).
9. Der Teilnehmer hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
10. Vorherige Therapie mit Olutasidenib (oder Ivosidenib oder einem anderen IDH1-Inhibitor) oder Venetoclax (oder einem anderen B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Inhibitor).
11. Der Teilnehmer verfügt über aktive Hinweise auf einen klinisch signifikanten instabilen Gesundheitszustand wie eine unkontrollierte Infektion, eine schwere Stoffwechselstörung, eine schlecht kontrollierte psychiatrische Erkrankung oder eine symptomatische koronare Herzkrankheit (außer stabiler Angina pectoris), die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnte Urteil des Ermittlers.
12. Teilnehmer, die innerhalb von 7 bis 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) erhalten. Azole sind mit entsprechenden Dosisreduktionen von Venetoclax zulässig (siehe Abschnitt 4.7.2.2). Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer, die diese Medikamente erhalten, nach einer Auswaschphase von 7 bis 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was für den Inhibitor/Induktor länger ist, für diese Studie in Frage kommen.
13. Teilnehmer, die innerhalb von 7 bis 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren erhalten. Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer, die diese Medikamente erhalten, nach einer Auswaschphase von 7 bis 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was für den Inhibitor/Induktor länger ist, für diese Studie in Frage kommen.
14. Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) für eine andere Diagnose als AML, wenn eine klinisch signifikante aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) vorliegt oder eine laufende immunsuppressive Therapie über 10 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent hinaus erforderlich ist. Andernfalls ist eine vorherige allogene HSCT zulässig.
15. Teilnehmer mit einer gleichzeitig aktiven bösartigen Erkrankung in Behandlung.
16. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion oder einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (klinisch nachweisbare Viruslast).
17. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Die Teilnehmer müssen sich von der Operation erholt haben und keine aktuellen Komplikationen haben.
18. Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.