Olutasidenib, Venetoclax e Azacitidina nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con mutazione IDH1 eleggibili alla chemioterapia di induzione intensiva (OLUVENAZA)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante è un partecipante maschio o femmina adulto di età compresa tra 18 e 75 anni considerato idoneo a sottoporsi a chemioterapia di induzione intensiva al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (APPENDICE A).

3. Diagnosi confermata di:

   1. Malattia con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) R132 di nuova diagnosi valutata localmente. Nota: i risultati storici entro 30 giorni dal consenso informato saranno accettati se il partecipante non ha ricevuto un trattamento sistemico dopo la raccolta.
   2. È consentita la LMA secondaria, inclusa la precedente esposizione ad agenti ipometilanti (HMA) per la sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasie mieloproliferative (MPN) o MDS/MPN.

4. Il partecipante deve avere una funzione organica adeguata, definita come segue:

   1. Valori di aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × limite superiore della norma (ULN) o ≤5 × ULN per i partecipanti con coinvolgimento leucemico.
   2. Bilirubina ≤2 ULN (≤3 × ULN nei partecipanti con sindrome di Gilbert) o ≤3 × ULN per i partecipanti con coinvolgimento leucemico.
   3. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (utilizzando Cockcroft-Gault) o creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN.

5. L'intervallo dal trattamento precedente per un disturbo ematologico antecedente alla prima dose del trattamento in studio (C1D1) sarà di almeno 7 giorni per gli agenti citotossici o non citotossici (immunoterapia). Inoltre, sarà consentito:

   1. Chemioterapia intratecale per uso profilattico o per la leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC).
   2. L'uso di idrossiurea per i partecipanti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime 4 settimane di trattamento in studio.
6. Recupero dagli effetti tossici non ematologici del trattamento precedente al grado ≤1 o al valore basale secondo la classificazione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) versione 5.0 (esclusa infertilità, alopecia o neuropatia di grado 1).
7. Intervallo QT basale corretto utilizzando l'equazione di Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec. Nota: questo criterio non si applica ai partecipanti con blocco di branca (BBB); per i partecipanti con BBB, si consiglia un consulto cardiologico per garantire che il QTcF non sia prolungato.
8. Le partecipanti di sesso femminile che sono donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo (gonadotropina corionica beta-umana (βhCG)) allo screening e un test sul siero o sulle urine negativo documentato entro il periodo di 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio. Sono definite WOCBP le donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi. Tuttavia, le donne che soffrono di amenorrea da 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni o soppressione ovarica (Sezione 4.8.1).

9. Le partecipanti donne sessualmente attive che sono WOCBP e i partecipanti uomini che sono partner sessualmente attivi di WOCBP devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il corso dello studio dalla data del consenso informato e per almeno 3 mesi dopo la loro ultima dose di farmaco in studio (Sezione 4.8.2). I metodi anticoncezionali efficaci includono quanto segue:

   1. Dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera.
   2. Dosi stabili di contraccezione ormonale per almeno 3 mesi (ad esempio, orale, iniettabile, implantare, transdermica).
   3. 2 metodi di barriera; metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma).
   4. Un partner vasectomizzato (dove la vasectomia è stata eseguita almeno 4 mesi prima della prima dose del trattamento in studio).
   5. Astinenza vera (cioè astinenza in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante).
10. I partecipanti di sesso femminile e maschile devono accettare di astenersi dal recupero di ovociti/ovuli per uso personale o donazione o dalla donazione di sperma, rispettivamente, dalla data del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (Sezione 4.8.3).
11. Il partecipante è disposto e in grado di partecipare e rispettare tutti i requisiti dello studio e di fornire il consenso informato scritto firmato e datato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione:

1. LMA recidivante/refrattaria.
2. ELN (2022) AML a rischio favorevole, ad eccezione della LMA con mutazione del nucleofosmina 1 (NPM1), che è consentita.
3. Leucemia promielocitica acuta (APL).
4. Mutazione positiva per la duplicazione tandem interna del recettore tirosin chinasi 3 correlato a Fms (FLT3-ITD).
5. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da parte della leucemia (sono ammesse altre malattie extramidollari).
6. Partecipanti <18 anni o >75 anni.
7. Partecipante di sesso femminile in gravidanza o in allattamento (Sezione 4.8).
8. Il partecipante intende iniziare una gravidanza o generare un figlio (inclusa la donazione di ovuli o sperma) durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio (Sezione 4.8).
9. Il partecipante ha un'allergia nota o una storia di ipersensibilità ai farmaci in studio o ai loro eccipienti.
10. Terapia precedente con olutasidenib (o ivosidenib o altro inibitore IDH1) o venetoclax (o un altro inibitore del linfoma 2 a cellule B (BCL-2)).
11. Il partecipante ha evidenza attiva di una condizione medica instabile clinicamente significativa come infezione incontrollata, grave anomalia metabolica, malattia psichiatrica scarsamente controllata o malattia coronarica sintomatica (diversa dall'angina stabile), che potrebbe esporre il partecipante a un rischio inaccettabile del trattamento in studio, secondo il Il giudizio degli investigatori.
12. Partecipanti in trattamento con potenti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) entro 7-14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio. Gli azoli sono consentiti con appropriate riduzioni della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.7.2.2). Si prega di notare che i partecipanti che ricevono questi farmaci si qualificherebbero per questo studio dopo essere stati sottoposti a un periodo di washout da 7 a 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo per l'inibitore/induttore.
13. Partecipanti che ricevono un trattamento con potenti induttori del CYP3A entro 7-14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio. Si prega di notare che i partecipanti che ricevono questi farmaci si qualificherebbero per questo studio dopo essere stati sottoposti a un periodo di washout da 7 a 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo per l'inibitore/induttore.
14. Anamnesi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) per una diagnosi diversa dalla leucemia mieloide acuta se è presente una malattia del trapianto contro l'ospite attiva clinicamente significativa (GVHD) o è necessaria una terapia immunosoppressiva in corso oltre il prednisone 10 mg al giorno o equivalente. Altrimenti è consentito un precedente HSCT allogenico.
15. Partecipanti con un tumore maligno attivo concomitante in trattamento.
16. Anamnesi nota di infezione attiva da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (carica virale clinicamente rilevabile).
17. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose. I partecipanti devono essersi ripresi dall'intervento chirurgico ed essere senza complicazioni attuali.
18. Partecipanti con ridotta capacità decisionale.