Olutasidenibe, Venetoclax e Azacitidina em pacientes com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticados com mutação IDH1, elegíveis para quimioterapia de indução intensiva (OLUVENAZA)

Critérios de inclusão:

1. O participante é um participante adulto do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos considerado elegível para se submeter à quimioterapia de indução intensiva no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF).
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (APÊNDICE A).

3. Diagnóstico confirmado de:

   1. Doença com mutação R132 de LMA recentemente diagnosticada com isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), conforme avaliado localmente. Nota: resultados históricos dentro de 30 dias do consentimento informado serão aceitos se o participante não recebeu tratamento sistêmico após a coleta.
   2. LMA secundária, incluindo exposição prévia a agentes hipometilantes (HMA) para síndrome mielodisplásica (SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP) ou SMD/NMP é permitida.

4. O participante deve ter função orgânica adequada, definida pelo seguinte:

   1. Valores de aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × limite superior do normal (LSN) ou ≤5 × LSN para participantes com envolvimento leucêmico.
   2. Bilirrubina ≤2 LSN (≤3 × LSN em participantes com Síndrome de Gilbert) ou ≤3 × LSN para participantes com envolvimento leucêmico.
   3. Depuração de creatinina ≥30 mL/min (usando Cockcroft-Gault) ou creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN.

5. O intervalo desde o tratamento anterior para um distúrbio hematológico antecedente até a primeira dose do tratamento do estudo (C1D1) será de pelo menos 7 dias para agentes citotóxicos ou não citotóxicos (imunoterapia). Além disso, serão permitidos:

   1. Quimioterapia intratecal para uso profilático ou para leucemia controlada do sistema nervoso central (SNC).
   2. O uso de hidroxiureia para participantes com doença rapidamente proliferativa é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras 4 semanas do tratamento do estudo.
6. Recuperação de efeitos tóxicos não hematológicos do tratamento anterior para Grau ≤1, ou valor basal de acordo com a classificação Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 do National Cancer Institute (NCI) (excluindo infertilidade, alopecia ou neuropatia de Grau 1).
7. Intervalo QT basal corrigido usando a equação de Fridericia (QTcF) ≤ 480 mseg. Nota: Este critério não se aplica aos participantes com bloqueio de agência (BBB); para participantes com BBB, recomenda-se uma consulta cardiológica para garantir que o QTcF não seja prolongado.
8. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (gonadotrofina coriônica humana beta (βhCG)) na triagem e teste de soro ou urina negativo documentado no período de 24 horas antes da primeira dose do medicamento em estudo. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras sem histerectomia prévia ou que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses. No entanto, as mulheres que estiveram amenorreicas durante 12 ou mais meses ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorreia for possivelmente devida a quimioterapia prévia, antiestrogénios ou supressão ovárica (Secção 4.8.1).

9. As participantes sexualmente ativas do sexo feminino que são WOCBP e os participantes do sexo masculino que são parceiros sexualmente ativos do WOCBP devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o curso do estudo a partir da data do consentimento informado e por pelo menos 3 meses após a última dose de medicamento do estudo (Seção 4.8.2). Os métodos eficazes de controle de natalidade incluem o seguinte:

   1. Dispositivo intrauterino (DIU) mais um método de barreira.
   2. Doses estáveis ​​de contracepção hormonal por pelo menos 3 meses (por exemplo, oral, injetável, implante, transdérmico).
   3. 2 métodos de barreira; métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar os espermatozoides).
   4. Um parceiro vasectomizado (onde a vasectomia foi feita pelo menos 4 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo).
   5. Abstinência verdadeira (ou seja, abstinência que esteja de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante).
10. Os participantes do sexo feminino e masculino devem concordar em abster-se de recuperação de óvulos para uso próprio ou doação ou doação de esperma, respectivamente, a partir da data do consentimento informado até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo (Seção 4.8.3).
11. O participante deseja e é capaz de participar e cumprir todos os requisitos do estudo e fornecer consentimento informado por escrito assinado e datado antes do início de qualquer procedimento do estudo.

Critérios de exclusão:

1. LMA recidivante/refratária.
2. ELN (2022) LMA de risco favorável, exceto LMA com mutação de nucleofosmina 1 (NPM1), que é permitida.
3. Leucemia promielocítica aguda (LPA).
4. Mutação de duplicação interna em tandem (FLT3-ITD) do receptor tirosina quinase 3 positivo relacionado a Fms.
5. Envolvimento ativo do SNC por leucemia (outras doenças extramedulares são permitidas).
6. Participantes <18 anos ou >75 anos de idade.
7. Participante do sexo feminino que está grávida ou amamentando (Seção 4.8).
8. A participante planeja engravidar ou ter um filho (incluindo doação de óvulos ou esperma) enquanto estiver matriculada neste estudo ou dentro de 3 meses após a última dose do tratamento do estudo (Seção 4.8).
9. O participante tem alergia conhecida ou histórico de hipersensibilidade aos medicamentos em estudo ou seus excipientes.
10. Terapia anterior com olutasidenib (ou ivosidenib ou outro inibidor de IDH1) ou venetoclax (ou outro inibidor do linfoma de células B 2 (BCL-2)).
11. O participante tem evidência ativa de condição médica instável clinicamente significativa, como infecção não controlada, anormalidade metabólica grave, doença psiquiátrica mal controlada ou doença arterial coronariana sintomática (exceto angina estável), o que poderia colocar o participante em risco inaceitável de tratamento do estudo, de acordo com o Julgamento do investigador.
12. Participantes recebendo tratamento com inibidores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) dentro de 7 a 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo. Os azóis são permitidos com reduções apropriadas da dose de venetoclax (ver Secção 4.7.2.2). Observe que os participantes que recebem esses medicamentos se qualificariam para este estudo após passarem por um período de eliminação de 7 a 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo para o inibidor/indutor.
13. Participantes que receberam tratamento com indutores fortes do CYP3A dentro de 7 a 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo. Observe que os participantes que recebem esses medicamentos se qualificariam para este estudo após passarem por um período de eliminação de 7 a 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo para o inibidor/indutor.
14. História de transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para um diagnóstico diferente de LMA se houver doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) ativa clinicamente significativa ou terapia imunossupressora contínua for necessária além de prednisona 10 mg por dia ou equivalente. Caso contrário, o TCTH alogênico prévio é permitido.
15. Participantes com doença maligna ativa concomitante em tratamento.
16. História conhecida de infecção ativa por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (carga viral clinicamente detectável).
17. Cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose. Os participantes devem ter se recuperado da cirurgia e estar sem complicações atuais.
18. Participantes com capacidade de decisão prejudicada.