Olutasidenibi, Venetoclax ja Atsasitidine IDH1-mutatoituneissa äskettäin diagnosoiduissa akuutissa myelooisessa leukemiapotilaissa, jotka ovat oikeutettuja intensiiviseen induktiokemoterapiaan (OLUVENAZA)

Sisällön kriteerit:

1. Osallistuja on 18–75-vuotias aikuinen mies- tai naispuolinen osallistuja, jonka katsotaan olevan oikeutettu intensiiviseen induktiokemoterapiaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
2. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2 (LIITE A).

3. Vahvistettu diagnoosi:

   1. Äskettäin diagnosoitu AML isositraattidehydrogenaasi 1 (IDH1) R132 mutatoitunut sairaus paikallisesti arvioituna. Huomautus: historialliset tulokset 30 päivän sisällä tietoisesta suostumuksesta hyväksytään, jos osallistuja ei saanut systeemistä hoitoa keräämisen jälkeen.
   2. Toissijainen AML, mukaan lukien aiempi altistuminen hypometyloiville aineille (HMA) myelodysplastisen oireyhtymän (MDS), myeloproliferatiivisten kasvainten (MPN) tai MDS/MPN:n vuoksi, on sallittu.

4. Osallistujalla tulee olla riittävä elintoiminto, jonka määrittelevät seuraavat:

   1. Aspartaattitransaminaasien (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) arvot ≤3 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤5 × ULN niillä osallistujilla, joilla on leukemiaa.
   2. Bilirubiini ≤ 2 ULN (≤ 3 × ULN osallistujilla, joilla on Gilbertin syndrooma) tai ≤ 3 × ULN osallistujille, joilla on leukemiaa.
   3. Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (Cockcroft-Gaultilla) tai seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN.

5. Aikaväli aikaisemman hematologisen häiriön aikaisemmasta hoidosta ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen (C1D1) on vähintään 7 päivää sytotoksisten tai ei-sytotoksisten (immunoterapia) aineiden osalta. Lisäksi seuraavat sallitaan:

   1. Intratekaalinen kemoterapia profylaktiseen käyttöön tai hallitun keskushermoston (CNS) leukemiaan.
   2. Hydroksiurean käyttö potilaille, joilla on nopeasti lisääntyvä sairaus, on sallittua ennen tutkimushoidon aloittamista ja ensimmäisten 4 viikon ajan tutkimushoidon aikana.
6. Toipuminen aikaisemman hoidon ei-hematologisista toksisista vaikutuksista asteeseen ≤1 tai perusarvoon National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 luokituksen mukaan (pois lukien hedelmättömyys, hiustenlähtö tai asteen 1 neuropatia).
7. Perustason QT-aika korjattu Friderician yhtälöllä (QTcF) ≤ 480 ms. Huomautus: Tämä kriteeri ei koske osallistujia, joilla on BBB (Bundle branch block); BBB-potilaille suositellaan kardiologian konsultaatiota sen varmistamiseksi, että QTcF ei pidennä.
8. Naispuolisilla osallistujilla, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​(WOCBP), on oltava negatiivinen seerumi tai virtsa (beeta-ihmisen koriongonadotropiini (βhCG)) raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen seerumi- tai virtsatesti dokumentoituna 24 tunnin aikana ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkkeestä. WOCBP määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joilla ei ole aikaisempaa kohdunpoistoa tai joilla on ollut viitteitä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana. Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenilääkkeistä tai munasarjojen supressiosta (kohta 4.8.1).

9. Seksuaalisesti aktiivisten naispuolisten osallistujien, jotka ovat WOCBP:tä, ja miespuolisten osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kumppaneita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana tietoisen suostumuksen päivästä lukien ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. tutkimuslääke (kohta 4.8.2). Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

   1. Kohdunsisäinen laite (IUD) plus yksi estemenetelmä.
   2. Vakaat annokset hormonaalista ehkäisyä vähintään 3 kuukauden ajan (esim. suun kautta, ruiskeena, implantti, transdermaalinen).
   3. 2 estemenetelmää; tehokkaita suojamenetelmiä ovat miesten tai naisten kondomit, kalvot ja siittiöiden torjunta-aineet (voiteet tai geelit, jotka sisältävät siittiöitä tappavaa kemikaalia).
   4. Kumppani, jolle on tehty vasektomia (jolle vasektomia tehtiin vähintään 4 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
   5. Todellinen raittius (eli raittius, joka on sopusoinnussa osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa).
10. Naispuolisten ja miespuolisten osallistujien on suostuttava pidättymään munan/munasolujen keräämisestä joko omaan käyttöönsä tai luovutukseen tai siittiöiden luovuttamisesta tietoisen suostumuksen päivästä 3 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimusannoksesta (kohta 4.8.3).
11. Osallistuja on halukas ja kykenevä osallistumaan ja noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia ja antamaan allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Uusiutunut/refractory AML.
2. ELN (2022) suotuisa riski AML, paitsi nukleofosmiini 1 (NPM1) mutatoitunut AML, joka on sallittu.
3. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).
4. Positiivinen Fms:iin liittyvä reseptorityrosiinikinaasi 3 - Sisäinen tandem-kaksoistumismutaatio (FLT3-ITD).
5. Leukemian aktiivinen keskushermostosairaus (muu ekstramedullaarinen sairaus on sallittu).
6. Osallistujat <18-vuotiaat tai >75-vuotiaat.
7. Naispuolinen osallistuja, joka on raskaana tai imettää (kohta 4.8).
8. Osallistuja suunnittelee tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsen (mukaan lukien munasolujen tai siittiöiden luovutus) osallistuessaan tähän tutkimukseen tai 3 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (kohta 4.8).
9. Osallistujalla on tunnettu allergia tai aiemmin ollut yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai niiden apuaineille.
10. Aikaisempi hoito olutasidenibillä (tai ivosidenibillä tai muulla IDH1-estäjillä) tai venetoklaxilla (tai toisella B-solulymfooma 2:n (BCL-2) estäjillä).
11. Osallistujalla on aktiivista näyttöä kliinisesti merkittävästä epävakaasta sairaudesta, kuten hallitsemattomasta infektiosta, vakavasta aineenvaihduntahäiriöstä, huonosti hallitusta psykiatrisesta sairaudesta tai oireellisesta sepelvaltimotaudista (muu kuin stabiili angina pectoris), mikä saattaa asettaa osallistujan tutkimushoidon riskiin, jota ei voida hyväksyä. Tutkijan tuomio.
12. Osallistujat, jotka saavat hoitoa vahvoilla sytokromi P450, perheen 3, alaperheen A (CYP3A) estäjillä 7–14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Atsolit ovat sallittuja asianmukaisella venetoklax-annoksen pienentämisellä (katso kohta 4.7.2.2). Huomaa, että osallistujat, jotka saavat näitä lääkkeitä, voivat osallistua tähän tutkimukseen 7–14 päivän tai 5 puoliintumisajan jälkeen, riippuen siitä, mikä on pidempi inhibiittorilla/indusoijalla.
13. Osallistujat, jotka saavat hoitoa vahvoilla CYP3A-indusoijilla 7–14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Huomaa, että osallistujat, jotka saavat näitä lääkkeitä, voivat osallistua tähän tutkimukseen 7–14 päivän tai 5 puoliintumisajan jälkeen, riippuen siitä, mikä on pidempi inhibiittorilla/indusoijalla.
14. Anamneesissa allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) muun kuin AML-diagnoosin vuoksi, jos kyseessä on kliinisesti merkittävä aktiivinen graft-versus-host -sairaus (GVHD) tai meneillään oleva immunosuppressiivinen hoito, tarvitaan enemmän kuin prednisonia 10 mg päivässä tai vastaavaa. Muussa tapauksessa aiempi allogeeninen HSCT on sallittu.
15. Osallistujat, joilla on samanaikaisesti hoidossa oleva aktiivinen pahanlaatuinen kasvain.
16. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) infektio tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) infektio (kliinisesti havaittavissa oleva viruskuorma).
17. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Osallistujien on oltava toipuneet leikkauksesta ja heillä ei ole nykyisiä komplikaatioita.
18. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt.