Olutasidenib, Venetoclax y Azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada con mutación IDH1 elegibles para quimioterapia de inducción intensiva (OLUVENAZA)

Criterios de inclusión:

1. El participante es un participante adulto, hombre o mujer, de entre 18 y 75 años que se considera elegible para someterse a quimioterapia de inducción intensiva en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (APÉNDICE A).

3. Diagnóstico confirmado de:

   1. Enfermedad con mutación de AML isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) R132 recién diagnosticada según la evaluación local. Nota: se aceptarán los resultados históricos dentro de los 30 días posteriores al consentimiento informado si el participante no recibió tratamiento sistémico después de la recolección.
   2. Se permite la AML secundaria, incluida la exposición previa a agentes hipometilantes (HMA) para el síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN) o MDS/MPN.

4. El participante debe tener una función orgánica adecuada, definida por lo siguiente:

   1. Valores de aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × límite superior normal (LSN) o ≤5 × LSN para participantes con afectación leucémica.
   2. Bilirrubina ≤2 LSN (≤3 × LSN en participantes con síndrome de Gilbert) o ≤3 × LSN para participantes con afectación leucémica.
   3. Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (usando Cockcroft-Gault) o creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN.

5. El intervalo desde el tratamiento previo por un trastorno hematológico antecedente hasta la primera dosis del tratamiento del estudio (C1D1) será de al menos 7 días para agentes citotóxicos o no citotóxicos (inmunoterapia). Además, se permitirá lo siguiente:

   1. Quimioterapia intratecal para uso profiláctico o para la leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC).
   2. Se permite el uso de hidroxiurea para participantes con enfermedad de rápida proliferación antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras 4 semanas del tratamiento del estudio.
6. Recuperación de los efectos tóxicos no hematológicos del tratamiento previo hasta el grado ≤1, o el valor inicial según la clasificación de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (excluyendo infertilidad, alopecia o neuropatía de grado 1).
7. Intervalo QT basal corregido mediante la ecuación de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms. Nota: Este criterio no se aplica a los participantes con bloqueo de rama (BBB); Para los participantes con BBB, se recomienda una consulta de cardiología para garantizar que el QTcF no se prolongue.
8. Las participantes femeninas que sean mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (gonadotropina coriónica humana beta (βhCG)) en el momento de la selección y una prueba de suero u orina negativa documentada dentro del período de 24 horas antes de la primera dosis. del fármaco del estudio. WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras sin histerectomía previa o que han tenido evidencia de menstruación en los últimos 12 meses. Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más todavía se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se debe a quimioterapia previa, antiestrógenos o supresión ovárica (Sección 4.8.1).

9. Las participantes femeninas sexualmente activas que son WOCBP y los participantes masculinos que son parejas sexualmente activas de WOCBP deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el curso del estudio a partir de la fecha del consentimiento informado y durante al menos 3 meses después de su última dosis de fármaco del estudio (Sección 4.8.2). Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen los siguientes:

   1. Dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera.
   2. Dosis estables de anticonceptivos hormonales durante al menos 3 meses (p. ej., orales, inyectables, implantosos, transdérmicos).
   3. 2 métodos de barrera; Los métodos de barrera eficaces son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides).
   4. Una pareja vasectomizada (donde la vasectomía se realizó al menos 4 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
   5. Abstinencia verdadera (es decir, abstinencia que está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante).
10. Los participantes femeninos y masculinos deben aceptar abstenerse de la recuperación de óvulos/óvulos ya sea para su propio uso o para donación o para donación de esperma, respectivamente, desde la fecha del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (Sección 4.8.3).
11. El participante está dispuesto y es capaz de participar y cumplir con todos los requisitos del estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de iniciar cualquier procedimiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. AML en recaída/refractaria.
2. ELN (2022) LMA de riesgo favorable, excepto LMA con mutación de nucleofosmina 1 (NPM1), que está permitida.
3. Leucemia promielocítica aguda (LPA).
4. Mutación positiva de duplicación en tándem interna (FLT3-ITD) del receptor tirosina quinasa 3 relacionado con Fms.
5. Afectación activa del SNC por leucemia (se permiten otras enfermedades extramedulares).
6. Participantes <18 años o >75 años.
7. Participante femenina que esté embarazada o amamantando (Sección 4.8).
8. El participante planea quedar embarazada o tener un hijo (incluida la donación de óvulos o esperma) mientras está inscrito en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio (Sección 4.8).
9. El participante tiene una alergia conocida o antecedentes de hipersensibilidad a los medicamentos del estudio o sus excipientes.
10. Terapia previa con olutasidenib (o ivosidenib u otro inhibidor de IDH1) o venetoclax (u otro inhibidor del linfoma de células B 2 (BCL-2)).
11. El participante tiene evidencia activa de una condición médica inestable clínicamente significativa, como infección no controlada, anomalía metabólica grave, enfermedad psiquiátrica mal controlada o enfermedad arterial coronaria sintomática (que no sea angina estable), que podría colocar al participante en un riesgo inaceptable del tratamiento del estudio, según el Juicio del investigador.
12. Participantes que reciben tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) dentro de 7 a 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Se permiten azoles con reducciones apropiadas de la dosis de venetoclax (ver Sección 4.7.2.2). Tenga en cuenta que los participantes que reciban estos medicamentos calificarían para este estudio después de someterse a un período de lavado de 7 a 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo para el inhibidor/inductor.
13. Participantes que reciben tratamiento con inductores potentes de CYP3A dentro de 7 a 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Tenga en cuenta que los participantes que reciban estos medicamentos calificarían para este estudio después de someterse a un período de lavado de 7 a 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo para el inhibidor/inductor.
14. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) para un diagnóstico distinto de la leucemia mieloide aguda si hay enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa clínicamente significativa o se requiere terapia inmunosupresora en curso más allá de 10 mg de prednisona al día o equivalente. De lo contrario, se permite un TCMH alogénico previo.
15. Participantes con una neoplasia maligna activa concurrente en tratamiento.
16. Historia conocida de infección activa por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (carga viral clínicamente detectable).
17. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. Los participantes deben haberse recuperado de la cirugía y no tener complicaciones actuales.
18. Participantes con capacidad de toma de decisiones deteriorada.