Olutasidenib, vénétoclax et azacitidine chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë muté IDH1 nouvellement diagnostiqués éligibles à une chimiothérapie d'induction intensive (OLUVENAZA)

Critères d'intégration :

1. Le participant est un participant adulte de sexe masculin ou féminin âgé de 18 à 75 ans considéré comme éligible pour subir une chimiothérapie d'induction intensive au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (ANNEXE A).

3. Diagnostic confirmé de :

   1. Maladie muté AML isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132 nouvellement diagnostiquée, telle qu'évaluée localement. Remarque : les résultats historiques des 30 jours suivant le consentement éclairé seront acceptés si le participant n'a pas reçu de traitement systémique après la collecte.
   2. La LMA secondaire, y compris l'exposition antérieure à des agents hypométhylants (HMA) pour le syndrome myélodysplasique (SMD), les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) ou MDS/MPN, est autorisée.

4. Le participant doit avoir une fonction organique adéquate, définie par les éléments suivants :

   1. Valeurs de l'aspartate transaminase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤5 × LSN pour les participants atteints de leucémie.
   2. Bilirubine ≤2 × LSN (≤3 × LSN chez les participants atteints du syndrome de Gilbert) ou ≤3 × LSN pour les participants atteints de leucémie.
   3. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (selon Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN.

5. L'intervalle entre le traitement antérieur pour un trouble hématologique antérieur et la première dose du traitement à l'étude (C1D1) sera d'au moins 7 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (immunothérapie). De plus, seront autorisés :

   1. Chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du système nerveux central (SNC).
   2. L'utilisation d'hydroxyurée pour les participants atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant les 4 premières semaines du traitement à l'étude.
6. Récupération des effets toxiques non hématologiques d'un traitement antérieur à un grade ≤ 1, ou valeur de base selon la classification CTCAE version 5.0 des critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) (à l'exclusion de l'infertilité, de l'alopécie ou de la neuropathie de grade 1).
7. Intervalle QT de base corrigé à l'aide de l'équation de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec. Remarque : Ce critère ne s'applique pas aux participants ayant un bloc de branche groupé (BBB) ​​; pour les participants avec BBB, une consultation en cardiologie est recommandée pour s'assurer que le QTcF n'est pas prolongé.
8. Les participantes qui sont des femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine (βhCG)) lors du dépistage et un test sérique ou urinaire négatif documenté dans les 24 heures précédant la première dose. du médicament à l’étude. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures sans hystérectomie préalable ou qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois. Cependant, les femmes aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme étant en âge de procréer si l'aménorrhée est probablement due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes ou à une suppression ovarienne (Section 4.8.1).

9. Les participantes sexuellement actives qui sont WOCBP et les participants masculins qui sont des partenaires sexuellement actifs de WOCBP doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace au cours de l'étude à compter de la date du consentement éclairé et pendant au moins 3 mois après leur dernière dose de médicament à l’étude (section 4.8.2). Les méthodes contraceptives efficaces sont les suivantes :

   1. Dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode barrière.
   2. Doses stables de contraception hormonale pendant au moins 3 mois (par exemple, orale, injectable, implantaire, transdermique).
   3. 2 méthodes barrières ; les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes).
   4. Un partenaire vasectomisé (où la vasectomie a été réalisée au moins 4 mois avant la première dose du traitement à l'étude).
   5. Véritable abstinence (c'est-à-dire une abstinence conforme au mode de vie préféré et habituel du participant).
10. Les participants féminins et masculins doivent accepter de s'abstenir de toute récupération d'ovules/ovules soit pour leur propre usage, soit pour un don, soit pour un don de sperme, respectivement, à partir de la date du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (Section 4.8.3).
11. Le participant est disposé et capable de participer et de se conformer à toutes les exigences de l'étude et de fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant le lancement de toute procédure d'étude.

Critères d'exclusion :

1. LMA en rechute/réfractaire.
2. ELN (2022) AML à risque favorable, à l’exception de la LAM mutée par la nucléophosmine 1 (NPM1), qui est autorisée.
3. Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA).
4. Mutation positive de la tyrosine kinase 3 du récepteur lié au Fms - Duplication interne en tandem (FLT3-ITD).
5. Atteinte active du SNC par la leucémie (d'autres maladies extramédullaires sont autorisées).
6. Participants <18 ans ou >75 ans.
7. Participante enceinte ou qui allaite (Section 4.8).
8. La participante envisage de devenir enceinte ou d'avoir un enfant (y compris un don d'ovules ou de sperme) pendant son inscription à cette étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude (section 4.8).
9. Le participant a une allergie connue ou des antécédents d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à leurs excipients.
10. Traitement antérieur par l'olutasidenib (ou l'ivosidenib ou un autre inhibiteur de l'IDH1) ou le vénétoclax (ou un autre inhibiteur du lymphome à cellules B 2 (BCL-2)).
11. Le participant présente des preuves actives d'un problème de santé instable cliniquement significatif tel qu'une infection non contrôlée, une anomalie métabolique grave, une maladie psychiatrique mal contrôlée ou une maladie coronarienne symptomatique (autre que l'angor stable), ce qui pourrait exposer le participant à un risque inacceptable de traitement à l'étude, selon le Jugement de l'enquêteur.
12. Participants recevant un traitement par des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) dans les 7 à 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose du médicament à l'étude. Les azoles sont autorisés avec des réductions de dose appropriées de vénétoclax (voir section 4.7.2.2). Veuillez noter que les participants recevant ces médicaments seraient admissibles à cette étude après avoir subi une période de sevrage de 7 à 14 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue pour l'inhibiteur/inducteur.
13. Participants recevant un traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A dans les 7 à 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. Veuillez noter que les participants recevant ces médicaments seraient admissibles à cette étude après avoir subi une période de sevrage de 7 à 14 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue pour l'inhibiteur/inducteur.
14. Des antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour un diagnostic autre que la LMA s'il existe une maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative ou un traitement immunosuppresseur en cours sont nécessaires au-delà de la prednisone 10 mg par jour ou équivalent. Sinon, une HSCT allogénique préalable est autorisée.
15. Participants présentant une tumeur maligne active concomitante sous traitement.
16. Antécédents connus d'infection active par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) ou par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (charge virale cliniquement détectable).
17. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose. Les participants doivent s'être remis de la chirurgie et ne présenter aucune complication actuelle.
18. Participants ayant une capacité de prise de décision altérée.