Olutasidenib, Venetoclax en Azacitidine bij IDH1-gemuteerde, nieuw gediagnosticeerde patiënten met acute myeloïde leukemie die in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie (OLUVENAZA)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer is een volwassen mannelijke of vrouwelijke deelnemer in de leeftijd van 18-75 jaar die op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie.
2. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (BIJLAGE A).

3. Bevestigde diagnose van:

   1. Nieuw gediagnosticeerde AML Isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1) R132-gemuteerde ziekte zoals lokaal beoordeeld. Let op: historische resultaten binnen 30 dagen na geïnformeerde toestemming worden geaccepteerd als de deelnemer na afname geen systemische behandeling heeft gekregen.
   2. Secundaire AML, inclusief eerdere blootstelling aan hypomethylerende middelen (HMA) voor myelodysplastisch syndroom (MDS), myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) of MDS/MPN is toegestaan.

4. De deelnemer moet een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd door het volgende:

   1. Aspartaattransaminase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)-waarden ≤3 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤5 x ULN voor deelnemers met leukemische betrokkenheid.
   2. Bilirubine ≤2 ULN (≤3 x ULN bij deelnemers met het Gilbert-syndroom) of ≤3 x ULN voor deelnemers met leukemische betrokkenheid.
   3. Creatinineklaring ≥30 ml/min (bij gebruik van Cockcroft-Gault) of serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN.

5. Het interval tussen de voorafgaande behandeling voor een antecedente hematologische aandoening en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (C1D1) bedraagt ​​minimaal 7 dagen voor cytotoxische of niet-cytotoxische (immunotherapie) middelen. Daarnaast is het volgende toegestaan:

   1. Intrathecale chemotherapie voor profylactisch gebruik of voor gecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
   2. Het gebruik van hydroxyurea voor deelnemers met een snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór aanvang van de onderzoekstherapie en gedurende de eerste vier weken van de onderzoeksbehandeling.
6. Herstel van niet-hematologische toxische effecten van eerdere behandeling tot graad ≤1, of uitgangswaarde volgens de classificatie van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (exclusief onvruchtbaarheid, alopecia of graad 1 neuropathie).
7. Basislijn QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-vergelijking (QTcF) ≤ 480 msec. Let op: Dit criterium geldt niet voor deelnemers met een bundeltakblok (BBB); voor deelnemers met BBB wordt een cardiologisch consult aanbevolen om ervoor te zorgen dat de QTcF niet wordt verlengd.
8. Vrouwelijke deelnemers die vruchtbare vrouwen (WOCBP) zijn, moeten bij de screening een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine (βhCG)) hebben en een negatieve serum- of urinetest gedocumenteerd binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP wordt gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen zonder voorafgaande hysterectomie of die in de afgelopen 12 maanden enig bewijs van menstruatie hebben gehad. Vrouwen die al 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden echter nog steeds beschouwd als vruchtbaar als de amenorroe mogelijk te wijten is aan eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen of onderdrukking van de eierstokken (rubriek 4.8.1).

9. Seksueel actieve vrouwelijke deelnemers die WOCBP zijn en mannelijke deelnemers die seksueel actieve partners zijn van WOCBP moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de duur van het onderzoek vanaf de datum van geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 3 maanden na hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (paragraaf 4.8.2). Effectieve anticonceptiemethoden omvatten het volgende:

   1. Intra-uterien apparaat (IUD) plus één barrièremethode.
   2. Stabiele doses hormonale anticonceptie gedurende minimaal 3 maanden (bijv. oraal, injecteerbaar, implantaat, transdermaal).
   3. 2 barrièremethoden; effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden).
   4. Een partner die een vasectomie heeft ondergaan (waarbij vasectomie ten minste 4 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is uitgevoerd).
   5. Echte onthouding (dwz onthouding die aansluit bij de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer).
10. Vrouwelijke en mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om zich te onthouden van het ophalen van eicellen/eicellen voor respectievelijk eigen gebruik of donatie of van spermadonatie, vanaf de datum van geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (paragraaf 4.8.3).
11. De deelnemer is bereid en in staat om deel te nemen en te voldoen aan alle onderzoeksvereisten en om ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming te verstrekken voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Recidiverende/refractaire AML.
2. ELN (2022) AML met gunstig risico, behalve voor nucleofosmin 1 (NPM1) gemuteerde AML, wat is toegestaan.
3. Acute promyelocytische leukemie (APL).
4. Positieve Fms-gerelateerde receptortyrosinekinase 3-interne tandemduplicatie (FLT3-ITD) mutatie.
5. Actieve betrokkenheid van het CZS door leukemie (andere extramedullaire ziekten zijn toegestaan).
6. Deelnemers <18 jaar of >75 jaar.
7. Vrouwelijke deelnemer die zwanger is of borstvoeding geeft (paragraaf 4.8).
8. De deelnemer is van plan zwanger te worden of een kind te verwekken (inclusief eicel- of spermadonatie) tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling (rubriek 4.8).
9. De deelnemer heeft een bekende allergie of een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
10. Eerdere behandeling met olutasidenib (of ivosidenib of een andere IDH1-remmer) of venetoclax (of een andere B-cellymfoom 2 (BCL-2)-remmer).
11. De deelnemer heeft actief bewijs van een klinisch significante instabiele medische aandoening, zoals een ongecontroleerde infectie, een ernstige metabole afwijking, een slecht gecontroleerde psychiatrische ziekte of een symptomatische coronaire hartziekte (anders dan stabiele angina), waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico zou kunnen lopen op een onderzoeksbehandeling, volgens de Het oordeel van de onderzoeker.
12. Deelnemers die een behandeling kregen met sterke Cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers binnen 7 tot 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Azolen zijn toegestaan ​​met passende dosisverlagingen van venetoclax (zie rubriek 4.7.2.2). Houd er rekening mee dat deelnemers die deze medicijnen krijgen in aanmerking komen voor dit onderzoek nadat ze een wash-outperiode van 7 tot 14 dagen of 5 halfwaardetijden hebben ondergaan, afhankelijk van wat langer is voor de remmer/inductor.
13. Deelnemers die een behandeling kregen met sterke CYP3A-inductoren binnen 7 tot 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Houd er rekening mee dat deelnemers die deze medicijnen krijgen in aanmerking komen voor dit onderzoek nadat ze een wash-outperiode van 7 tot 14 dagen of 5 halfwaardetijden hebben ondergaan, afhankelijk van wat langer is voor de remmer/inductor.
14. Voorgeschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor een andere diagnose dan AML als er sprake is van klinisch significante actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) of als er een voortgezette immunosuppressieve therapie nodig is die verder gaat dan 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig. Anders is eerdere allogene HSCT toegestaan.
15. Deelnemers met een gelijktijdige actieve maligniteit die onder behandeling zijn.
16. Bekende voorgeschiedenis van actieve hepatitis B (HBV)- of hepatitis C (HCV)-infectie of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (klinisch detecteerbare virale last).
17. Grote operatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis. Deelnemers moeten hersteld zijn van de operatie en geen huidige complicaties hebben.
18. Deelnemers met een verminderd beslissingsvermogen.