Vindueundersøgelse af fluorescerende mærket panitumumab (panitumumab-irirye800) i hoved- og halskræft

Det primære mål med denne undersøgelse er at forstå biologisk dosering af panitumumab, som ville bidrage til feltet ved at etablere ny metodologi til dosisudvælgelse med det formål at reducere toksicitet hos kræftpatienter. For den enkelte patient i denne undersøgelse er det usandsynligt, at panitumumab demonstrerer antitumoreffektivitet. Imidlertid har tidligere undersøgelser vist en vis fordel, når man bruger panitumumab-nirdye800 (PAN800) som et billeddannelsesmiddel intraoperativt. Undersøgere håber at forbedre patientens resultater ved at indsamle kliniske data til understøttelse af PAN800 som et værktøj til at reducere positive kirurgiske marginer og til at identificere ondartede lymfeknuder under kirurgisk resektion.

Lægemidlet, der blev brugt i denne undersøgelse, panitumumab, er godkendt af den amerikanske FDA til behandling af visse typer avanceret kolorektal kræft i en dosering på 6 mg/kg givet hver 14. dag. Mange af de rapporterede bivirkninger er forbundet med gentagen administration af panitumumab snarere end 1-2 doser, der administreres i denne undersøgelse. Imidlertid forventer efterforskerne nogle bivirkninger ved terapeutisk dosering (forventet klasse 1-2). De mest almindelige bivirkninger, patienter har oplevet, når de modtager panitumumab, inkluderer primært hudreaktioner (inklusive acne som udslæt, tør eller kløende hud, krakning af hud omkring deltagernes neglebed, hudinfektioner og tørre øjne), træthed, kvalme og diarré.

I øjeblikket er der ingen standardiseret metode til at identificere den optimale biologiske dosis (OBD) til onkologiske terapier. Traditionelt har dosering været baseret på toksicitetsniveauer, specifikt den maksimalt tolererede dosis (MTD) snarere end faktisk terapeutisk effektivitet. I onkologiske forsøg på tidlig fase styrer MTD ofte dosisvalg, hvor plasmamedicinsk koncentrationer tjener som en grov foranstaltning til dosisoptimering. Imidlertid giver dette plasma begrænset indsigt i, hvor meget af lægemidlet der faktisk når tumoren eller binder til det tilsigtede mål.

Denne undersøgelse foreslår en ny tilgang til at finde OBD ved at måle tumorlægemiddelkoncentration hos patienter med hoved- og halskræft ved anvendelse af en optisk mærket antistofbehandling. Undersøgere antager, at hvis et lægemiddel når en maksimal koncentration i en lavere dosis, der tidligere troede, kan der ikke være nogen nytte til at øge systemisk dosering og risikere unødvendig toksicitet såvel som økonomisk byrde.

Vores gruppe har tidligere offentliggjort data ved hjælp af et fluorescerende mærket terapeutisk antistof (Panitumumab-IRDYE800) for at vise heterogen fordeling af antistof i en patienttumor i hoved- og halskræft. Disse undersøgelser anvendte en enkelt standarddosis af panitumumab-IRDYE800, som blev vist at lokalisere til ondartet tumorvæv med minimale bivirkninger. I dette foreslåede kliniske forsøg vil efterforskere udnytte dette tidligere anvendte fluorescerende lægemiddel til at undersøge tumorkoncentration ved flere dosispunkter op til og inklusive den aktuelle FDA -godkendte terapeutiske dosis for at undersøge vores primære mål. Efterforskere vil på lignende måde bruge intraoperativ fluorescens til at vurdere det mærkede antistof evne til at skelne malignt vs godartet væv i en række doser. Denne intraoperative anvendelse har potentialet til at hjælpe med at optimere kirurgiske marginer og identifikation af ondartede lymfeknuder ud over vores primære mål om dosisudvælgelse.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge tumorkoncentration af fluorescerende mærket panitumumab ved flere doser op til den aktuelle FDA-godkendte terapeutiske dosis panitumumab. Dette giver os mulighed for at identificere, om tumormætning med dette middel forekommer under den aktuelt godkendte dosis. For andre molekylærmålrettede midler er der bevis for, at lavere doser kan give lignende terapeutisk fordel som godkendte doser. For panitumumab modtager over 30% af patienterne, der modtager dette middel, dosisnedsættelser på grund af bivirkninger, hvilket resulterer i en betydelig del af patienter, der får en dosis, der er under det godkendte niveau. Det er imidlertid uklart, om patienter, der får denne reducerede dosis, opnå tumormætning og lignende terapeutisk fordel. I denne undersøgelse vil forskere undersøge, om tumormætningsplateauer i en lavere dosis - et mål i tråd med dosisoptimeringsretningslinjer fra FDA. Vores gruppe har tidligere offentliggjort data ved hjælp af fluorescerende mærket panitumumab for at vise heterogen fordeling af antistof i en patienttumor i hoved- og halskræft. Data fra vores tidligere og aktuelle arbejde har gjort det muligt for os at belyse forholdet mellem fluorescens og intratumoral antistofkoncentration. Et yderligere mål med denne undersøgelse er at tilvejebringe yderligere data om effektiviteten af ​​fluorescerende mærket panitumumab til identifikation af kræft i forhold til omgivende normalt væv. Forbedret tumorlokalisering af det fluorescerende middel kunne lette forbedrede marginresektioner i operationsstuen.