Sikkerhed og effektivitet af universelle CAR-T-celler (UWD-CD19) kombineret med immunsuppressiva i behandlingen af ​​ildfaste autoimmune sygdomme

Inkluderingskriterier:

1. Alder mellem 18-80 år (inklusive), mand eller kvinde.
2. > 40 kg.
3. Diagnosticeret med ildfast autoimmun sygdom, defineret som: ineffektivitet af konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsaktivitet tilbagefald efter remission. Definition af konventionel behandling: Brug af glukokortikoider og et hvilket som helst af følgende immunsuppressiva eller biologi: cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, rituximab, belimumab, telitacicept, osv.
4. Modtager i øjeblikket en eller flere standardterapier i en stabil dosis, herunder glukokortikoider, antimalarials, immunsuppressiva eller biologi. Hvis emnet modtager glukokortikoider, skal følgende betingelser opfyldes: Under screening og screeningsperioden er den maksimale dosis af glukokortikoider 30 mg/dag prednison (eller en tilsvarende dosis). Glukokortikoiddosisen må forblive stabil i ≥7 dage før screening, og i screeningsperioden må dosisjusteringen ikke overstige> 5 mg/dag prednison (eller en tilsvarende dosis). Hvis emnet modtager antimalarialer og/eller konventionelle immunsuppressiva: Behandlingen skal have startet ≥12 uger før screening. Medicinsk dosis skal forblive stabil i ≥8 uger før screening og gennem screeningsperioden. Før celleinfusion skal andre immunsuppressiva (ekskl. Hydroxychlorokin), herunder belimumab, telitacicept, CD20 monoklonale antistoffer eller andre biologiske immunsuppressiva, afbrydes i mindst 5 halveringstider.
5. Kvindelige deltagere af fødedygtige potentiale og mandlige deltagere med kvindelige partnere med fødedygtige potentiale skal bruge medicinsk godkendte præventionsmetoder eller praksisafholdenhed i undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter undersøgelsen. Kvindelige deltagere med fødedygtige potentiale skal have en negativ serum HCG -test inden for 7 dage før tilmelding og må ikke amme.
6. Villig til at deltage i retssagen og underskrive formularen informeret samtykke.

Sygdomsspecifikke inkluderingskriterier:

Systemisk lupus erythematosus (SLE):

1. Opfylder 2019 Eular/ACR -klassificeringskriterierne for SLE.
2. ANA-titer ≥1: 80 eller positivt for anti-dsDNA og/eller anti-SM-antistoffer.
3. Sygdomsaktivitets score (SLEDAI-2000) ≥8.

Sjögrens syndrom:

1. Opfylder AECG -kriterierne i 2002 eller 2016 ACR/EULAR -klassificeringskriterierne for primære Sjögrens syndrom.
2. Sygdomsaktivitetsresultat (ESSDAI) ≥5.
3. Positivt for anti-SSA/RO-antistoffer.

Systemisk sklerose (SSC):

1. Opfylder 2013 Eular/ACR -klassificeringskriterierne for systemisk sklerose.
2. Klassificeret af Leroy og Medsger som begrænsede eller diffuse kutane undergrupper.
3. Ved screening, MRSS> 10; og/eller aktiv interstitiel lungesygdom (ILD), defineret som: højopløsningscomputertomografi (HRCT), der viser jordglasopaciteter. Pulmonal funktionstest (FVC eller DLCO) <70% af forudsagte værdier.

Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM):

1. Opfylder 2017 Eular/ACR -klassificeringskriterierne for inflammatoriske myopatier (inklusive dermatomyositis, polymyositis, antisynthetase -syndrom og nekrotiserende myopati).
2. For patienter med muskelinddragelse: a. MMT-8-score <142 og mindst to unormale fund blandt følgende kernemålinger: PHGA- eller PTGA-scoringer ≥2. Ekstramuskulær sygdomsaktivitet score ≥2. HAQ samlet score ≥0,25. Muskelenzymniveauer ≥1,5 gange den øverste normale grænse. b. Alternativt MMT-8 ≥142 men med aktiv ILD (HRCT, der viser jordglasopaciteter).
3. Positivt for myositis-specifikke antistoffer.

ANCA-associeret vaskulitis (AAV):

1. Opfylder 2022 ACR/EULAR-diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis, herunder mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis eller eosinofil granulomatose med polyangiitis.
2. Positivt for ANCA -antistoffer (nuværende eller historisk).
3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (ud af 63), hvilket indikerer aktiv vaskulitis.

Ekskluderingskriterier:

1. Motiver med en historie med alkoholmisbrug eller stofmisbrug inden for de sidste 24 uger;
2. Personer med andre psykiatriske lidelser, såsom skizofreni eller større depressiv lidelse;
3. Personer med en historie med andre maligniteter end B-celle-lymfom;
4. Personer med overlappende sygdomme, der påvirker vurderingen af ​​sygdomsaktivitet;
5. Personer med infektioner såsom human immundefektvirus (HIV), hypogammaglobulinæmi, T-cellemangelvirusinfektion eller kronisk hepatitis B eller C;
6. Personer med kendt aktiv tuberkulose (TB) infektion eller bakterieinfektioner;
7. Personer med en historie med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stentplacering, ustabil angina, aktiv arytmi eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 6 måneder før screening;
8. Personer med en historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening;
9. Personer med alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk phosphatase (ALP) niveauer ≥3 × ULN eller bilirubin> 1,5 × ULN, eksklusive abnormiteter forårsaget af den teautoimmune sygdom;
10. Personer med kronisk nyresvigt fase 4 eller derover, defineret som en estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² eller serumkreatinin> 2,5 mg/dL;

11. Ved screeningsbesøget var forsøgspersoner med nogen af ​​følgende betydelige hæmatologiske abnormiteter forårsaget af knoglemarvsundertrykkelse, eksklusive abnormiteter på grund af den autoimmune sygdom:

    1. Hæmoglobin <70 g/l;
    2. Absolut neutrofil tælling <500/mm³;
    3. Blodpladetælling <50.000/mm³;
12. Personer med en historie med alvorlige bivirkninger på cyclophosphamid eller fludarabin;
13. Emner med en tidligere historie med bil-T-terapi;
14. Personer, der modtog levende vacciner inden for 30 dage før CAR-T-celleinfusion;
15. Personer, der anses for uegnet til deltagelse i undersøgelsen af ​​efterforskeren.