Universaalisten CAR-T-solujen (UWD-CD19) turvallisuus ja tehokkuus yhdistettynä immunosuppressantteihin tulenkestävän autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien), mies tai nainen.
2. > 40 kg.
3. Diagnosoitu tulenkestävä autoimmuunisairaus, joka on määritelty: tavanomaisen hoidon tehottomuus yli 6 kuukauden ajan tai sairauden aktiivisuuden toistuminen remission jälkeen. Tavanomaisen hoidon määritelmä: glukokortikoidien ja minkä tahansa seuraavien immunosuppressanttien tai biologisten aineiden käyttö: syklofosfamidi, atsatiopriini, mykofenolaatti mofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, rituksimabi, beliuminabi, telakiuspoliisi, jne.
4. Tällä hetkellä saadaan yksi tai useampi standarditerapia vakaalla annoksella, mukaan lukien glukokortikoidit, malariat, immunosuppressantit tai biologiset. Jos kohde vastaanottaa glukokortikoideja, seuraavat olosuhteet on täytettävä: Seulonnan ja seulontajakson aikana glukokortikoidien maksimiannos on 30 mg/päivä prednisoni (tai vastaava annos). Glukokortikoidiannoksen on pysyttävä vakaana ≥7 päivää ennen seulontaa, ja seulontajakson aikana annoksen säätö ei saa ylittää> 5 mg/päivä prednisonia (tai vastaavaa annosta). Jos kohde saa malaria ja/tai tavanomaisia ​​immunosuppressantteja: hoidon on täytynyt alkaa ≥12 viikkoa ennen seulontaa. Lääkitysannoksen on pysyttävä vakaana ≥8 viikkoa ennen seulontaa ja koko seulontajakson ajan. Ennen soluinfuusiota muut immunosuppressantit (lukuun ottamatta hydroksikloorikiiniä), mukaan lukien belimumabi, telitacept, CD20-monoklonaaliset vasta-aineet tai muut biologiset immunosuppressantit, on lopetettava vähintään 5 puolivälissä.
5. Laskentapotentiaalin naispuolisten osallistujien ja miesten osallistujien, joilla on lastenhoitajapotentiaalin naispuolisia kumppaneita, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä tai harjoituksen pidättäytymistä tutkimushoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. Naisten lastenpotentiaalin osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin HCG -testi 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, eikä heidän saa olla imettäviä.
6. Halukas osallistumaan oikeudenkäyntiin ja allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake.

Sairauskohtaiset sisällyttämiskriteerit:

Systeeminen lupus erythematosus (SLE):

1. Täyttää SLE: n vuoden 2019 Eular/ACR -luokituskriteerit.
2. ANA-tiitteri ≥1: 80 tai positiivinen anti-dsDNA: n ja/tai anti-SM-vasta-aineiden suhteen.
3. Taudin aktiivisuuspiste (SLEDAI-2000) ≥8.

Sjögrenin oireyhtymä:

1. Täyttää vuoden 2002 AECG -kriteerit tai vuoden 2016 ACR/Eular -luokituskriteerit primaarisen Sjögrenin oireyhtymän suhteen.
2. Taudin aktiivisuuspiste (ESSDAI) ≥5.
3. Positiivinen anti-SSA/RO-vasta-aineille.

Systeeminen skleroosi (SSC):

1. Täyttää vuoden 2013 Eular/ACR -luokituskriteerit systeemiselle skleroosille.
2. Luokitellaan Leroy ja Medsger rajoitetuksi tai diffuusiksi ihojoukoiksi.
3. Seulonnassa, MRSS> 10; ja/tai aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka on määritelty seuraavasti: korkearesoluutioinen tietokonetomografia (HRCT), joka osoittaa maa-lasin opasiteettia. Keuhkofunktiotestit (FVC tai DLCO) <70% ennustetuista arvoista.

Idiopaattinen tulehduksellinen myopatia (IIM):

1. Täyttää vuoden 2017 Eular/ACR -luokituskriteerit tulehduksellisille myopatiaille (mukaan lukien dermatomyosiitti, polymyosiitti, antisyntetaasin oireyhtymä ja nekrotisoiva myopatia).
2. Potilaille, joilla on lihaksen osallistuminen: a. MMT-8-pistemäärä <142 ja vähintään kaksi epänormaalia havaintoa seuraavissa ydinmittauksissa: PHGA- tai PTGA-pisteet ≥2. Ulkopuolisen sairauden aktiivisuuspiste ≥2. HAQ -kokonaispistemäärä ≥0,25. Lihasentsyymitasot ≥1,5 -kertaisesti normaalin ylemmän rajan. b. Vaihtoehtoisesti MMT-8 ≥142, mutta aktiivisella ILD: llä (HRCT näyttää maa-lasin opasiteettia).
3. Positiivinen myositis-spesifisille vasta-aineille.

ANCA-assosioitunut vaskuliitti (AAV):

1. Täyttää vuoden 2022 hehtaarin diagnostiset kriteerit ANC: n assosioituneelle vaskuliittia, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiiitti, granulomatoosi polyangiiitin kanssa tai eosinofiilinen granulomatoosi polyangiiitin kanssa.
2. Positiivinen ANCA -vasta -aineille (nykyinen tai historiallinen).
3. Birminghamin vaskuliitti aktiivisuuspiste (BVAS) ≥15 (63: sta), mikä osoittaa aktiivista vaskuliittia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Henkilöt, joilla on ollut alkoholin väärinkäyttö tai päihteiden väärinkäyttö viimeisen 24 viikon aikana;
2. Henkilöt, joilla on muita psykiatrisia häiriöitä, kuten skitsofrenia tai merkittävä masennushäiriö;
3. Koehenkilöt, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin B-solulymfooma;
4. Henkilöt, joilla on päällekkäisiä sairauksia, jotka vaikuttavat sairauden aktiivisuuden arviointiin;
5. Koehenkilöt, joilla on infektioita, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV), hypogammaglobulinemia, T-solujen puutevirusinfektio tai krooninen hepatiitti B tai C;
6. Koehenkilöt, joilla on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB) -infektio tai bakteeri -infektiot;
7. Koehenkilöt, joilla on ollut sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentin sijoittaminen, epävakaa angina, aktiivinen rytmihäiriö tai muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
8. Koehenkilöt, joilla on ollut oireenmukaista syvän laskimotromboosia tai keuhkoemboliaa 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
9. Koehenkilöt, joilla on alaniinin aminotransferaasi (ALT), aspartaatin aminotransferaasi (AST) tai alkalinen fosfataasi (ALP) ≥3 × uln tai bilirubiini> 1,5 x uln, lukuun ottamatta theautoimmun -sairauden aiheuttamia poikkeavuuksia;
10. Koehenkilöt, joilla on krooninen munuaisten vajaatoimintavaihe 4 tai enemmän, määritetään arvioiduksi glomerularisuodatusnopeudeksi (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² tai seerumin kreatiniini> 2,5 mg/dl;

11. Seulontavierailulla koehenkilöt, joilla on mitä tahansa seuraavista merkittävistä hematologisista poikkeavuuksista, jotka aiheutuvat luuytimen tukahduttamisesta, lukuun ottamatta autoimmuunisairauden aiheuttamia poikkeavuuksia:

    1. Hemoglobiini <70 g/l;
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <500/mm³;
    3. Verihiutaleiden määrä <50 000/mm³;
12. Koehenkilöt, joilla on ollut vakavia haittavaikutuksia syklofosfamidiin tai fludarabiiniin;
13. Koehenkilöt, joilla on aikaisempi CAR-T-hoidon historia;
14. Koehenkilöt, jotka saivat eläviä rokotteita 30 päivän kuluessa ennen CAR-T-soluinfuusiota;
15. Koehenkilöt, joita ei voida soveltaa tutkijan tutkimukseen osallistumiseen.