Veiligheid en werkzaamheid van universele CAR-T-cellen (UWD-CD19) gecombineerd met immunosuppressiva bij de behandeling van refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18-80 jaar (inclusief), mannelijk of vrouwelijk.
2. > 40kg.
3. Gediagnosticeerd met refractaire auto -immuunziekte, gedefinieerd als: ineffectiviteit van de conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of herhaling van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van conventionele behandeling: gebruik van glucocorticoïden en een van de volgende immunosuppressiva of biologische geneesmiddelen: cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, rituximab, belimumab, telitacicept, enz.
4. Momenteel ontvangen een of meer standaardtherapieën in een stabiele dosis, waaronder glucocorticoïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva of biologische stoffen. Als het onderwerp glucocorticoïden ontvangt, moeten aan de volgende voorwaarden worden voldaan: tijdens de screening en de screeningperiode is de maximale dosis glucocorticoïden 30 mg/dag prednison (of een equivalente dosis). De dosis glucocorticoïden moet ≥7 dagen vóór screening stabiel blijven en tijdens de screeningperiode mag de dosisaanpassing niet hoger zijn dan> 5 mg/dag prednison (of een equivalente dosis). Als het onderwerp antimalariamiddelen en/of conventionele immunosuppressiva ontvangt: de behandeling moet ≥ 12 weken zijn begonnen vóór de screening. De medicatiedosis moet ≥8 weken vóór de screening en gedurende de screeningperiode stabiel blijven. Vóór celinfusie moeten andere immunosuppressiva (exclusief hydroxychloroquine), waaronder Belimumab, Telitacicept, CD20 monoklonale antilichamen of andere biologische immunosuppressiva, worden beëindigd voor ten minste 5 halfleven.
5. Vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbaar potentieel en mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners van het vruchtbare potentieel moeten medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden of praktijkonthoud gebruiken tijdens de onderzoeksperiode van de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de studie. Vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbare potentieel moeten binnen 7 dagen vóór de inschrijving een negatieve serum -HCG -test hebben en mogen niet borstvoeding geven.
6. Bereid om deel te nemen aan het proces en het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Ziektespecifieke inclusiecriteria:

Systemische lupus erythematosus (SLE):

1. Voldoet aan de 2019 Eular/ACR -classificatiecriteria voor SLE.
2. ANA-titer ≥1: 80, of positief voor anti-dsDNA en/of anti-SM-antilichamen.
3. Ziekteactiviteitscore (SLEDAI-2000) ≥8.

Sjögren's syndroom:

1. Voldoet aan de AECG -criteria van 2002 of de ACR/Eular Classificatiecriteria 2016 voor het syndroom van het primaire Sjögren.
2. Ziekteactiviteitscore (ESSDAI) ≥5.
3. Positief voor anti-SSA/RO-antilichamen.

Systemische sclerose (SSC):

1. Voldoet aan de eular/ACR -classificatiecriteria 2013 voor systemische sclerose.
2. Geclassificeerd door Leroy en Medsger als beperkte of diffuse huidsubsets.
3. Bij screening, MRSS> 10; en/of actieve interstitiële longziekte (ILD), gedefinieerd als: computertomografie met hoge resolutie (HRCT) met opaciteiten van grondglas. Pulmonale functietests (FVC of DLCO) <70% van de voorspelde waarden.

Idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM):

1. Voldoet aan de eular/ACR -classificatiecriteria 2017 voor inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis, polymyositis, antisynthetase -syndroom en necrotiserende myopathie).
2. Voor patiënten met spierbetrokkenheid: a. MMT-8 score <142 en ten minste twee abnormale bevindingen onder de volgende kernmaatregelen: PHGA- of PTGA-scores ≥2. Extramusculaire activiteitsscore ≥2. HAQ totale score ≥0,25. Spierzymspiegels ≥1,5 keer de bovenste normale limiet. B. Als alternatief, MMT-8 ≥142 maar met actieve ILD (HRCT met opaciteiten van grondglas).
3. Positief voor myositis-specifieke antilichamen.

ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV):

1. Voldoet aan de 2022 ACR/eular diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, waaronder microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis of eosinofiele granulomatose met polyangiitis.
2. Positief voor ANCA -antilichamen (huidige of historische).
3. Birmingham vasculitis activiteitsscore (BVAS) ≥15 (van de 63), wat duidt op actieve vasculitis.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met een geschiedenis van alcoholmisbruik of middelenmisbruik in de afgelopen 24 weken;
2. Proefpersonen met andere psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie of ernstige depressieve stoornis;
3. Proefpersonen met een geschiedenis van andere maligniteiten dan B-cel lymfoom;
4. Proefpersonen met overlappende ziekten die de beoordeling van ziekteactiviteit beïnvloeden;
5. Patiënten met infecties zoals humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hypogammaglobulinemie, T-cel deficiëntie virusinfectie of chronische hepatitis B of C;
6. Proefpersonen met bekende actieve tuberculose (TB) infectie of bacteriële infecties;
7. Proefpersonen met een geschiedenis van hartinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, onstabiele angina, actieve aritmie of andere klinisch significante hartziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
8. Proefpersonen met een geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
9. Proefpersonen met alanine aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase (ALP) niveaus ≥3 x uln, of bilirubine> 1,5 x uln, exclusief afwijkingen veroorzaakt door theautoimmune ziekte;
10. Proefpersonen met chronische nierfalen fase 4 of hoger, gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) <30 ml/min/1.73 m² of serumcreatinine> 2,5 mg/dl;

11. Bij het screeningbezoek, proefpersonen met een van de volgende significante hematologische afwijkingen veroorzaakt door beenmergonderdrukking, exclusief afwijkingen als gevolg van de auto -immuunziekte:

    1. Hemoglobine <70 g/l;
    2. Absolute neutrofielentelling <500/mm³;
    3. Ploedplaatjestelling <50.000/mm³;
12. Proefpersonen met een geschiedenis van ernstige bijwerkingen op cyclofosfamide of fludarabine;
13. Proefpersonen met een eerdere geschiedenis van CAR-T-therapie;
14. Proefpersonen die binnen 30 dagen vóór CAR-T-celinfusie levende vaccins ontvingen;
15. Onderwerpen die ongeschikt worden geacht voor deelname aan het onderzoek door de onderzoeker.