Seguridad y eficacia de las células CAR-T universales (UWD-CD19) combinadas con inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes refractarias

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 80 años (inclusive), hombre o mujer.
2. > 40 kg.
3. Diagnosticado con enfermedad autoinmune refractaria, definida como: ineficacia del tratamiento convencional durante más de 6 meses, o recurrencia de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: uso de glucocorticoides y cualquiera de los siguientes inmunosupresores o productos biológicos: ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomuro, tacrolimus, cicloesporina, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.
4. Actualmente recibe una o más terapias estándar a una dosis estable, incluidos glucocorticoides, antipalúdicos, inmunosupresores o productos biológicos. Si el sujeto recibe glucocorticoides, se deben cumplir las siguientes condiciones: durante la detección y el período de detección, la dosis máxima de glucocorticoides es de 30 mg/día de prednisona (o una dosis equivalente). La dosis de glucocorticoides debe permanecer estable durante ≥7 días antes de la detección, y durante el período de detección, el ajuste de la dosis no debe exceder> 5 mg/día de prednisona (o una dosis equivalente). Si el sujeto recibe antipalúdicos y/o inmunosupresores convencionales: el tratamiento debe haber comenzado ≥12 semanas antes de la detección. La dosis de medicación debe permanecer estable durante ≥8 semanas antes de la detección y durante todo el período de detección. Antes de la infusión celular, otros inmunosupresores (excluyendo la hidroxicloroquina), incluidos belimumab, telitacicept, anticuerpos monoclonales CD20 u otros inmunosupresores biológicos, deben descontinuarse durante al menos 5 medias vidas.
5. Las participantes femeninas de potencial de maternidad y participantes masculinos con parejas femeninas de potencial de maternidad deben usar métodos anticonceptivos aprobados médicamente o practicar abstinencia durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del estudio. Las participantes femeninas de potencial de férula deben tener una prueba de HCG en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción y no deben estar amamantando.
6. Dispuesto a participar en el juicio y firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

Lupus eritematoso sistémico (LES):

1. Cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2019 para LES.
2. Ana Tither ≥1: 80, o positivo para anticuerpos anti-dsDNA y/o anti-SM.
3. Puntuación de actividad de la enfermedad (SLEDAI-2000) ≥8.

Síndrome de Sjögren:

1. Cumple con los criterios AECG 2002 o los criterios de clasificación ACR/Eular 2016 para el síndrome de Sjögren primario.
2. Puntuación de actividad de la enfermedad (ESSDAI) ≥5.
3. Positivo para anticuerpos anti-SSA/RO.

Esclerosis sistémica (SSC):

1. Cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2013 para la esclerosis sistémica.
2. Clasificado por Leroy y Medsger como subconjuntos cutáneos limitados o difusos.
3. En la detección, MRSS> 10; y/o enfermedad pulmonar intersticial activa (ILD), definida como: tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) que muestra opacidades de vidrio terrestre. Pruebas de función pulmonar (FVC o DLCO) <70% de los valores predichos.

Miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM):

1. Cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2017 para miopatías inflamatorias (incluida la dermatomiositis, la polimiositis, el síndrome antisintetasa y la miopatía necrotizante).
2. Para pacientes con afectación muscular: a. Puntaje MMT-8 <142 y al menos dos hallazgos anormales entre las siguientes medidas centrales: puntajes PHGA o PTGA ≥2. Puntuación de actividad de la enfermedad extramuscular ≥2. Puntuación total de HAQ ≥0.25. Niveles de enzimas muscular ≥1.5 veces el límite normal superior. b. Alternativamente, MMT-8 ≥142 pero con ILD activo (HRCT que muestra opacidades de vidrio molido).
3. Positivo para anticuerpos específicos de miositis.

Vasculitis asociada a ANCA (AAV):

1. Cumple con los criterios diagnósticos de 2022 ACR/EUL para la vasculitis asociada a ANCA, incluida la poliangiitis microscópica, la granulomatosis con poliangiitis o granulomatosis eosinofílica con poliangititis.
2. Positivo para anticuerpos ANCA (actuales o históricos).
3. Puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 (de 63), lo que indica vasculitis activa.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con antecedentes de abuso de alcohol o abuso de sustancias en las últimas 24 semanas;
2. Sujetos con otros trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia o el trastorno depresivo mayor;
3. Sujetos con antecedentes de tumores malignos distintos del linfoma de células B;
4. Sujetos con enfermedades superpuestas que afectan la evaluación de la actividad de la enfermedad;
5. Sujetos con infecciones como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hipogammaglobulinemia, infección por el virus de deficiencia de células T o hepatitis B o C crónica;
6. Sujetos con infección de tuberculosis activa (TB) conocida o infecciones bacterianas;
7. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, arritmia activa u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 6 meses previos a la detección;
8. Sujetos con antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos a la detección;
9. Los sujetos con alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), o niveles de fosfatasa alcalina (ALP) ≥3 × ULN, o bilirrubina> 1.5 × ULN, excluyendo las anormalidades causadas por la enfermedad teutoinmune;
10. Sujetos con insuficiencia renal crónica Etapa 4 o superior, definidos como una tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) <30 ml/min/1.73 m² o creatinina sérica> 2.5 mg/dl;

11. En la visita de detección, los sujetos con cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas significativas causadas por la supresión de la médula ósea, excluyendo las anormalidades debido a la enfermedad autoinmune:

    1. Hemoglobina <70 g/L;
    2. Recuento absoluto de neutrófilos <500/mm³;
    3. Recuento de plaquetas <50,000/mm³;
12. Sujetos con antecedentes de reacciones adversas severas a ciclofosfamida o fludarabina;
13. Sujetos con antecedentes previos de terapia CAR-T;
14. Sujetos que recibieron vacunas vivas dentro de los 30 días previos a la infusión de células CAR-T;
15. Los sujetos considerados inadecuados para la participación en el estudio del investigador.