Sicherheit und Wirksamkeit von universellen CAR-T-Zellen (UWD-CD19) in Kombination mit Immunsuppressiva bei der Behandlung von refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 80 Jahren (inklusive), männlich oder weiblich.
2. > 40 kg.
3. Diagnose mit refraktärer Autoimmunerkrankungen, definiert als: Ineffektivität der konventionellen Behandlung über mehr als 6 Monate oder ein Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach der Remission. Definition der konventionellen Behandlung: Anwendung von Glucocorticoiden und folgenden Immunsuppressiva oder Biologika: Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, Rituximab, Belimumab, TelitaceCice usw.
4. Derzeit erhalten Sie eine oder mehrere Standardtherapien in einer stabilen Dosis, einschließlich Glukokortikoiden, Antimalariamenten, Immunsuppressiva oder Biologika. Wenn das Subjekt Glukokortikoide erhält, müssen die folgenden Bedingungen erfüllt sein: Während des Screenings und der Screening -Periode beträgt die maximale Dosis von Glukokortikoiden 30 mg/Tag Prednison (oder eine äquivalente Dosis). Die Glukokortikoiddosis muss vor dem Screening für ≥ 7 Tage stabil bleiben, und während der Screening -Periode darf die Dosisanpassung> 5 mg/Tag Prednison (oder eine äquivalente Dosis) nicht überschreiten. Wenn das Subjekt Antimalarials und/oder herkömmliche Immunsuppressiva erhält: Die Behandlung muss ≥ 12 Wochen vor dem Screening begonnen haben. Die Medikamentendosis muss ≥ 8 Wochen vor dem Screening und während des gesamten Screening -Zeitraums stabil bleiben. Vor der Zellinfusion müssen andere Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Hydroxychloroquin), einschließlich Belimumab, TelitaCicept, monoklonalen CD20-Antikörpern oder anderen biologischen Immunsuppressiva, für mindestens 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden.
5. Weibliche Teilnehmer von gebildetem Potenzial und männlichen Teilnehmern mit weiblichen Partnern mit Geburtspotential müssen medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden oder Praxisabstinenz während der Studienbehandlungsperiode und mindestens 6 Monate nach der Studie anwenden. Weibliche Teilnehmer des gebärfähigen Potenzials müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen HCG -Test im Serum durchführen und dürfen nicht stillen.
6. Bereit, an der Verhandlung teilzunehmen und das Formular zur Einverständniserklärung zu unterschreiben.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

Systemischer Lupus erythematodes (SLE):

1. Erfüllt die EARL/ACR -Klassifizierungskriterien 2019 für SLE.
2. ANA-Titer ≥ 1: 80 oder positiv für Anti-DDNA- und/oder Anti-SM-Antikörper.
3. Krankheitsaktivitätsbewertung (Sledai-2000) ≥8.

Sjögren -Syndrom:

1. Erfüllt die AECG -Kriterien von 2002 oder die ACR/EULAR -Klassifizierungskriterien 2016 für das primäre Sjögren -Syndrom.
2. Krankheitsaktivitätsbewertung (ESSDAI) ≥5.
3. Positiv für Anti-SSA/RO-Antikörper.

Systemische Sklerose (SSC):

1. Erfüllt die EULAR/ACR -Klassifizierungskriterien 2013 für systemische Sklerose.
2. Klassifiziert von Leroy und Medsger als begrenzte oder diffuse Hautuntergruppen.
3. Beim Screening, MRSS> 10; und/oder aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD), definiert als: hochauflösende Computertomographie (HRCT), die Opaces der Bodenglas zeigen. Lungenfunktionstests (FVC oder DLCO) <70% der vorhergesagten Werte.

Idiopathische entzündliche Myopathien (IIM):

1. Erfüllt die EULAR/ACR -Klassifizierungskriterien 2017 für entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis, Polymyositis, Antisynthetase -Syndrom und nekrotisierende Myopathie).
2. Für Patienten mit Muskelbeteiligung: a. MMT-8-Score <142 und mindestens zwei abnormale Befunde unter den folgenden Kernmaßnahmen: PHGA- oder PTGA-Werte ≥2. Extramuskulärer Erkrankung Aktivitätswert ≥2. HAQ Gesamtpunktzahl ≥0,25. Muskelenzymspiegel ≥ 1,5 -mal die obere normale Grenze. B. Alternativ Alternativ ist MMT-8 ≥142, jedoch mit aktivem ILD (HRCT mit Grundglas-Opazitäten).
3. Positiv für myositisspezifische Antikörper.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV):

1. Erfüllt die 2022 ACR/EULAR-diagnostischen Kriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis oder eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis.
2. Positiv für Anca -Antikörper (aktuell oder historisch).
3. Birmingham Vaskulitis Activity Score (BVAs) ≥ 15 (von 63), was auf eine aktive Vaskulitis hinweist.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit Alkoholmissbrauch oder Drogenmissbrauch in den letzten 24 Wochen;
2. Probanden mit anderen psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie oder einer schweren depressiven Störung;
3. Probanden mit anderen malignen Erkrankungen als B-Zell-Lymphom;
4. Probanden mit überlappenden Krankheiten, die die Bewertung der Krankheitsaktivität beeinflussen;
5. Probanden mit Infektionen wie humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hypogammaglobulinämie, T-Zell-Mangel-Virusinfektion oder chronischer Hepatitis B oder C;
6. Probanden mit bekannter aktiver Tuberkulose (TB) oder bakterielle Infektionen;
7. Probanden mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stentplatzierung, instabiler Angina, aktiver Arrhythmie oder anderen klinisch signifikanten Herzerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
8. Probanden mit symptomatischer tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
9. Probanden mit Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) oder alkalisch -Phosphatase (ALP) ≥3 × ULN oder Bilirubin> 1,5 × ULN, ohne durch Theautoimmunerkrankungen verursachte Abnormalitäten;
10. Probanden mit chronischer Nierenversagen Stufe 4 oder höher, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² oder Serumkreatinin> 2,5 mg/dl;

11. Bei dem Screening -Besuch Probanden mit einer der folgenden signifikanten hämatologischen Anomalien, die durch Knochenmarksunterdrückung verursacht werden, ausgenommen Anomalien aufgrund der Autoimmunerkrankung:

    1. Hämoglobin <70 g/l;
    2. Absolute Neutrophilenzahl <500/mm³;
    3. Thrombozytenzahl <50.000/mm³;
12. Probanden mit schwerwiegenden Nebenwirkungen auf Cyclophosphamid oder Fludarabin;
13. Probanden mit einer Vorgeschichte der CAR-T-Therapie;
14. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der CAR-T-Zellinfusion lebende Impfstoffe erhielten;
15. Probanden, die als als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie des Forschers eingestuft wurden.