Sikkerhet og effekt av universelle CAR-T-celler (UWD-CD19) kombinert med immunsuppressants i behandlingen av ildfaste autoimmune sykdommer

Inkluderingskriterier:

1. Alder mellom 18-80 år (inkludert), mann eller kvinne.
2. > 40 kg.
3. Diagnostisert med ildfast autoimmun sykdom, definert som: ineffektivitet av konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller tilbakefall av sykdomsaktiviteter etter remisjon. Definisjon av konvensjonell behandling: bruk av glukokortikoider og hvilken som helst av følgende immunsuppressants eller biologikk: syklofosfamid, azathioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporine, rituab, belimumab, Telit, Telit, cyclosporine, RituMuMiMiStyb, Telit.
4. Mottar for øyeblikket en eller flere standardbehandlinger i en stabil dose, inkludert glukokortikoider, antimalarialer, immunsuppressants eller biologikk. Hvis motivet mottar glukokortikoider, må følgende forhold være oppfylt: Under screening og screeningperioden er den maksimale dosen av glukokortikoider 30 mg/dag prednison (eller en ekvivalent dose). Glukokortikoiddosen må forbli stabil i ≥7 dager før screening, og i løpet av screeningsperioden må dosejusteringen ikke overstige> 5 mg/dag prednison (eller en ekvivalent dose). Hvis motivet mottar antimalarialer og/eller konvensjonelle immunsuppressiva: behandlingen må ha startet ≥12 uker før screening. Medisineringsdosen må forbli stabil i ≥8 uker før screening og gjennom screeningsperioden. Før celleinfusjon må andre immunsuppressiva (unntatt hydroxychloroquine), inkludert belimumab, telitacicept, CD20 monoklonale antistoffer eller andre biologiske immunsuppressiva, avbrutt for minst 5 halveringsliv.
5. Kvinnelige deltakere av fertilsegenskaper og mannlige deltakere med kvinnelige partnere av fertilpensivpotensial må bruke medisinsk godkjente prevensjonsmetoder eller praksis avholdenhet i løpet av studiebehandlingsperioden og i minst 6 måneder etter studien. Kvinnelige deltakere med fertilpotensial må ha en negativ serum HCG -test innen 7 dager før påmelding og må ikke amme.
6. Villig til å delta i rettsaken og signere det informerte samtykkeskjemaet.

Sykdomsspesifikke inkluderingskriterier:

Systemisk lupus erythematosus (SLE):

1. Møter Eular/ACR -klassifiseringskriteriene 2019 for SLE.
2. ANA TITER ≥1: 80, eller positivt for anti-dSDNA og/eller anti-SM-antistoffer.
3. Sykdomsaktivitetspoeng (SLEDAI-2000) ≥8.

Sjögrens syndrom:

1. Oppfyller AECG -kriteriene i 2002 eller ACR/EULAR -klassifiseringskriteriene 2016 for primær Sjögrens syndrom.
2. Sykdomsaktivitetspoeng (ESSDAI) ≥5.
3. Positivt for anti-SSA/RO-antistoffer.

Systemisk sklerose (SSC):

1. Møter Eular/ACR -klassifiseringskriteriene 2013 for systemisk sklerose.
2. Klassifisert av LeRoy og Medsger som begrensede eller diffuse kutane undergrupper.
3. Ved screening, MRSS> 10; og/eller aktiv interstitiell lungesykdom (ILD), definert som: høyoppløselig beregnet tomografi (HRCT) som viser bakkglass-opaciteter. Lungefunksjonstester (FVC eller DLCO) <70% av forutsagte verdier.

Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM):

1. Møter Eular/ACR -klassifiseringskriteriene 2017 for inflammatoriske myopatier (inkludert dermatomyositis, polymyositis, antisyntetasesyndrom og nekrotiserende myopati).
2. For pasienter med muskelinvolvering: a. MMT-8-score <142 og minst to unormale funn blant følgende kjernemål: PHGA eller PTGA-score ≥2. Ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥2. HAQ Total score ≥0,25. Muskelenzymnivåer ≥1,5 ganger den øvre normale grensen. b. Alternativt MMT-8 ≥142, men med aktiv ILD (HRCT som viser bakkglass-opaciteter).
3. Positivt for myositis-spesifikke antistoffer.

ANCA-assosiert vaskulitt (AAV):

1. Møter 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, ​​granulomatose med polyangiitt eller eosinofil granulomatose med polyangiitt.
2. Positivt for ANCA -antistoffer (nåværende eller historisk).
3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAs) ≥15 (av 63), noe som indikerer aktiv vaskulitt.

Eksklusjonskriterier:

1. Emner med en historie med alkoholmisbruk eller rus i løpet av de siste 24 ukene;
2. Personer med andre psykiatriske lidelser som schizofreni eller major depressiv lidelse;
3. Emner med en historie med andre maligniteter enn B-celle lymfom;
4. Personer med overlappende sykdommer som påvirker vurderingen av sykdomsaktivitet;
5. Personer med infeksjoner som humant immunsviktvirus (HIV), hypogammaglobulinemia, T-cellemangelvirusinfeksjon eller kronisk hepatitt B eller C;
6. Personer med kjent aktiv tuberkulose (TB) infeksjon eller bakterieinfeksjoner;
7. Personer med en historie med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentplassering, ustabil angina, aktiv arytmi, eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer innen 6 måneder før screening;
8. Personer med en historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screening;
9. Personer med alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP) nivåer ≥3 × ULN, eller bilirubin> 1,5 × ULN, unntatt abnormiteter forårsaket av Theautoimmune sykdom;
10. Personer med kronisk nyresvikt trinn 4 eller over, definert som en estimert glomerulær filtreringshastighet (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² eller serumkreatinin> 2,5 mg/dL;

11. På screeningbesøket, personer med noen av følgende betydelige hematologiske avvik forårsaket av benmargsundertrykkelse, unntatt abnormiteter på grunn av den autoimmune sykdommen:

    1. Hemoglobin <70 g/l;
    2. Absolutt nøytrofiltelling <500/mm³;
    3. Blodplateantall <50 000/mm³;
12. Personer med en historie med alvorlige bivirkninger på cyklofosfamid eller fludarabin;
13. Forsøkspersoner med en tidligere historie med CAR-T-terapi;
14. Forsøkspersoner som fikk levende vaksiner innen 30 dager før CAR-T-celleinfusjon;
15. Emner ansett som uegnet for deltakelse i studien av etterforskeren.