Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T universali (UWD-CD19) combinate con immunosoppressori nel trattamento delle malattie autoimmuni refrattari

Criteri di inclusione:

1. Età tra 18-80 anni (inclusivo), maschio o femmina.
2. > 40 kg.
3. Diagnosi di malattie autoimmuni refrattarie, definita come: inefficacia del trattamento convenzionale per più di 6 mesi o recidiva di attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi e uno dei seguenti immunosoppressori o biologici: ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, rituximab, bellimumab, telitacicept, ecc.
4. Attualmente riceve una o più terapie standard a una dose stabile, tra cui glucocorticoidi, antimalarici, immunosoppressori o biologici. Se il soggetto riceve glucocorticoidi, le seguenti condizioni devono essere soddisfatte: durante lo screening e il periodo di screening, la dose massima di glucocorticoidi è di 30 mg/giorno di prednisone (o una dose equivalente). La dose di glucocorticoide deve rimanere stabile per ≥7 giorni prima dello screening e durante il periodo di screening, la regolazione della dose non deve superare> 5 mg/giorno di prednisone (o una dose equivalente). Se il soggetto riceve antimalarici e/o immunosoppressori convenzionali: il trattamento deve essere iniziato ≥12 settimane prima dello screening. La dose di farmaci deve rimanere stabile per ≥8 settimane prima dello screening e durante il periodo di screening. Prima dell'infusione cellulare, altri immunosoppressori (esclusi idrossiclorochina), tra cui belimumab, telitacicept, anticorpi monoclonali CD20 o altri immunosoppressori biologici, devono essere interrotti per almeno 5 emivi emittenti.
5. Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza e alle partecipanti maschili con partner femminili di potenziale di gravidanza devono utilizzare metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo lo studio. Le donne partecipanti al potenziale di gravidanza devono avere un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'iscrizione e non devono essere in allattamento.
6. Disposto a partecipare al processo e firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di inclusione specifici della malattia:

Lupus eritematoso sistemico (LES):

1. Soddisfa i criteri di classificazione EULA/ACR 2019 per SLE.
2. ANA Titolo ≥1: 80 o positivo per anticorpi anti-dsDNA e/o anti-SM.
3. Punteggio dell'attività della malattia (SLEDAI-2000) ≥8.

Sindrome di Sjögren:

1. Soddisfa i criteri AECG del 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULA 2016 per la sindrome di Sjögren primaria.
2. Punteggio dell'attività della malattia (Essdai) ≥5.
3. Positivo per gli anticorpi anti-SSA/RO.

Sclerosi sistemica (SSC):

1. Soddisfa i criteri di classificazione EULA/ACR 2013 per la sclerosi sistemica.
2. Classificato da Leroy e Medsger come sottoinsiemi cutanei limitati o diffusi.
3. Allo screening, MRSS> 10; e/o malattia polmonare interstiziale attiva (ILD), definita come: tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che mostra opacità del vetro a terra. Test della funzione polmonare (FVC o DLCO) <70% dei valori previsti.

Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM):

1. Soddisfa i criteri di classificazione EULA/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie (tra cui dermatomiosite, polimiosite, sindrome antisintetasi e miopatia necrotizzante).
2. Per i pazienti con coinvolgimento muscolare: a. Punteggio MMT-8 <142 e almeno due risultati anormali tra le seguenti misure di base: punteggi PHGA o PTGA ≥2. Punteggio dell'attività della malattia extramuscolare ≥2. Punteggio totale HAQ ≥0,25. Livelli di enzimi muscolari ≥1,5 volte il limite normale superiore. B. In alternativa, MMT-8 ≥142 ma con ILD attivo (HRCT che mostra opacità del vetro a terra).
3. Positivo per anticorpi specifici della miosite.

Vasculite associata ad ANCA (AAV):

1. Incontra i criteri diagnostici ACR/EULA 2022 per la vasculite associata all'ANCA, tra cui poliangiite microscopica, granulomatosi con poliangiite o granulomatosi eosinofila con poliangiite.
2. Positivo per gli anticorpi ANCA (attuale o storico).
3. Punteggio dell'attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥15 (su 63), indicando vasculite attiva.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con una storia di abuso di alcol o abuso di sostanze nelle ultime 24 settimane;
2. Soggetti con altri disturbi psichiatrici come la schizofrenia o il disturbo depressivo maggiore;
3. Soggetti con una storia di neoplasie diverse dal linfoma a cellule B;
4. Soggetti con malattie sovrapposte che influenzano la valutazione dell'attività della malattia;
5. Soggetti con infezioni come virus dell'immunodeficienza umana (HIV), ipogammaglobulinemia, infezione da virus a carenza di cellule T o epatite cronica B o C;
6. Soggetti con infezione da tubercolosi attiva (TB) nota o infezioni batteriche;
7. Soggetti con una storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o posizionamento dello stent, angina instabile, aritmia attiva o altre malattie cardiache clinicamente significative entro 6 mesi prima dello screening;
8. Soggetti con una storia di trombosi vena profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening;
9. Soggetti con alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o livelli di fosfatasi alcalina (ALP) ≥3 × Uln o bilirubina> 1,5 × Uln, esclusi le anomalie causate dalla malattia della teautoimmune;
10. Soggetti con insufficienza renale cronica stadio 4 o superiore, definito come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² o creatinina sierica> 2,5 mg/dl;

11. Alla visita di screening, soggetti con una delle seguenti significative anomalie ematologiche causate dalla soppressione del midollo osseo, esclusi le anomalie dovute alla malattia autoimmune:

    1. Emoglobina <70 g/L;
    2. Conteggio assoluto di neutrofili <500/mm³;
    3. Conta piastrinica <50.000/mm³;
12. Soggetti con una storia di gravi reazioni avverse alla ciclofosfamide o alla fludarabina;
13. Soggetti con una storia precedente di terapia CAR-T;
14. Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'infusione di cellule CAR-T;
15. Soggetti ritenuti inadatti alla partecipazione allo studio da parte dell'investigatore.