Segurança e eficácia das células CAR-T universais (UWD-CD19) combinadas com imunossupressores no tratamento de doenças autoimunes refratárias

Critérios de inclusão:

1. Idade entre 18 e 80 anos (inclusiva), masculino ou feminino.
2. > 40kg.
3. Diagnosticado com doença autoimune refratária, definida como: ineficácia do tratamento convencional por mais de 6 meses ou recorrência da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento convencional: uso de glicocorticóides e qualquer um dos seguintes imunossupressores ou biológicos: ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, rituximabe, belimumumida, telitacice, etc.
4. Atualmente, recebendo uma ou mais terapias padrão em uma dose estável, incluindo glicocorticóides, antimaláricos, imunossupressores ou biológicos. Se o sujeito estiver recebendo glicocorticóides, as seguintes condições devem ser atendidas: durante a triagem e o período de triagem, a dose máxima de glicocorticóides é de 30 mg/dia de prednisona (ou uma dose equivalente). A dose glicocorticóide deve permanecer estável por ≥7 dias antes da triagem e, durante o período de triagem, o ajuste da dose não deve exceder> 5 mg/dia de prednisona (ou uma dose equivalente). Se o sujeito estiver recebendo antimaláricos e/ou imunossupressores convencionais: o tratamento deve ter começado ≥ 12 semanas antes da triagem. A dose de medicação deve permanecer estável por ≥8 semanas antes da triagem e durante todo o período de triagem. Antes da infusão celular, outros imunossupressores (excluindo hidroxicloroquina), incluindo belimumab, telitacicept, anticorpos monoclonais CD20 ou outros imunossupressores biológicos, devem ser interrompidos por pelo menos 5 meia-vida.
5. Os participantes do potencial de captação de filhos e participantes do sexo masculino com parceiros do potencial feminino devem usar métodos contraceptivos aprovados clinicamente ou abstinência da prática durante o período de tratamento do estudo e pelo menos 6 meses após o estudo. As participantes do potencial de gravidez devem ter um teste sérico negativo de HCG dentro de 7 dias antes da inscrição e não devem estar amamentando.
6. Disposto a participar do julgamento e assinar o formulário de consentimento informado.

Critérios de inclusão específicos da doença:

Lúpus eritematoso sistêmico (LES):

1. Atende aos critérios de classificação EULO/ACR de 2019 para LES.
2. Ana titer ≥1: 80, ou positivo para anticorpos anti-dsDNA e/ou anti-SM.
3. Pontuação da atividade da doença (SLEDAI-2000) ≥8.

Síndrome de Sjögren:

1. Atende aos critérios AECG de 2002 ou dos critérios de classificação ACR/EULAR de 2016 para a síndrome de Sjögren primária.
2. Pontuação da atividade da doença (ESSDAI) ≥5.
3. Positivo para anticorpos anti-SSA/RO.

Esclerose sistêmica (SSC):

1. Atende aos critérios de classificação EULO/ACR de 2013 para esclerose sistêmica.
2. Classificado por Leroy e Medsger como subconjuntos cutâneos limitados ou difusos.
3. Na triagem, MRSS> 10; e/ou doença pulmonar intersticial ativa (ILD), definida como: Tomografia computadorizada de alta resolução (HRCT) mostrando opacidades de vidro terrestre. Testes de função pulmonar (FVC ou DLCO) <70% dos valores previstos.

Miopatias inflamatórias idiopáticas (IIM):

1. Atende aos critérios de classificação EULO/ACR de 2017 para miopatias inflamatórias (incluindo dermatomiosite, polimiosite, síndrome da anti -stetase e miopatia necrosante).
2. Para pacientes com envolvimento muscular: a. Pontuação MMT-8 <142 e pelo menos dois achados anormais entre as seguintes medidas de núcleo: escores de PHGA ou PTGA ≥2. Pontuação da atividade da doença extramuscular ≥2. Pontuação total do HAQ ≥0,25. Níveis de enzimas musculares ≥1,5 vezes o limite normal superior. b. Alternativamente, MMT-8 ≥142, mas com DPI ativa (HRCT mostrando opacidades de vidro fundamental).
3. Positivo para anticorpos específicos para miosite.

Vasculite associada à ANCA (AAV):

1. Atende aos critérios de diagnóstico de 2022 acc/eular para vasculite associada à ANCA, incluindo polangerite microscópica, granulomatose com polangiite ou granulomatose eosinofílica com polangiite.
2. Positivo para anticorpos ANCA (atual ou histórico).
3. Pontuação da atividade da vasculite de Birmingham (BVAs) ≥15 (de 63), indicando vasculite ativa.

Critérios de exclusão:

1. Indivíduos com histórico de abuso de álcool ou abuso de substâncias nas últimas 24 semanas;
2. Indivíduos com outros distúrbios psiquiátricos, como esquizofrenia ou transtorno depressivo maior;
3. Indivíduos com histórico de neoplasias além do linfoma de células B;
4. Indivíduos com doenças sobrepostas que afetam a avaliação da atividade da doença;
5. Indivíduos com infecções como vírus da imunodeficiência humana (HIV), hipogamaglobulinemia, infecção pelo vírus da deficiência de células T ou hepatite B ou C crônica;
6. Indivíduos com infecção por tuberculose ativa (TB) conhecida ou infecções bacterianas;
7. Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou posicionamento de stents, angina instável, arritmia ativa ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas dentro de 6 meses antes da triagem;
8. Indivíduos com histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da triagem;
9. Indivíduos com alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou níveis de fosfatase alcalina (ALP) ≥3 × ULN, ou bilirrubina> 1,5 × ULN, excluindo anormalidades causadas por doença teautoimune;
10. Indivíduos com insuficiência renal crônica estágio 4 ou superior, definido como uma taxa estimada de filtração glomerular (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² ou creatinina sérica> 2,5 mg/dL;

11. Na visita de triagem, indivíduos com qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas significativas causadas pela supressão da medula óssea, excluindo anormalidades devido à doença auto -imune:

    1. Hemoglobina <70 g/L;
    2. Contagem absoluta de neutrófilos <500/mm³;
    3. Contagem de plaquetas <50.000/mm³;
12. Indivíduos com histórico de reações adversas graves à ciclofosfamida ou fludarabina;
13. Indivíduos com histórico anterior de terapia com carros-T;
14. Os sujeitos que receberam vacinas vivas dentro de 30 dias antes da infusão de células CAR-T;
15. Os indivíduos considerados inadequados para a participação no estudo pelo investigador.