Bezpieczeństwo i skuteczność uniwersalnych komórek CAR-T (UWD-CD19) w połączeniu z immunosupresją w leczeniu opornych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Wiek w wieku 18–80 lat (włącznie), mężczyzna lub kobieta.
2. > 40 kg.
3. Zdiagnozowane ogniotrwałą chorobę autoimmunologiczną zdefiniowaną jako: nieskuteczność konwencjonalnego leczenia przez ponad 6 miesięcy lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja konwencjonalnego leczenia: Zastosowanie glukokortykoidów i dowolnego z następujących immunosupresyjnych lub biologicznych: cyklofosfamid, azatiopryna, mikofenolan mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyklosporyna, rituksymab, belimumab, tetalitacicept itp.
4. Obecnie otrzymuje jedną lub więcej standardowych terapii w stabilnej dawce, w tym glukokortykoidy, przeciwmalaryczne, immunosupresyjne lub biologiczne. Jeśli podmiot otrzymuje glukokortykoidy, należy spełnić następujące warunki: Podczas badania przesiewowego i okresu badań przesiewowych maksymalna dawka glukokortykoidów wynosi 30 mg/dzień prednison (lub równoważna dawka). Dawka glukokortykoidów musi pozostać stabilna przez ≥7 dni przed badaniem przesiewowym, a podczas okresu przesiewowego dostosowanie dawki nie może przekraczać> 5 mg/dzień prednison (lub równoważna dawka). Jeżeli pacjent otrzymuje przeciwmalaryczne i/lub konwencjonalne immunosupresyjne: leczenie musiało rozpocząć się ≥12 tygodni przed badaniem. Dawka leków musi pozostać stabilna przez ≥8 tygodni przed badaniem badań przesiewowych i przez cały okres przesiewu. Przed infuzją komórek inne immunosupresy (z wyłączeniem hydroksychlorochiny), w tym Belimumab, Telitacicept, przeciwciała monoklonalne CD20 lub inne biologiczne immunosupresyjne, muszą zostać przerwane dla co najmniej 5 okresów półtrwania.
5. Uczestnicy potencjału dzieci i mężczyzn z kobietami z partnerami o potencjałych dzieci muszą stosować zatwierdzone przez medycznie metody antykoncepcyjne lub praktykować abstynencję podczas badania leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po badaniu. Uczestnicy potencjału dzieci muszą mieć ujemny test HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją i nie mogą karmić piersią.
6. Gotowy wziąć udział w procesie i podpisać formularz świadomej zgody.

Kryteria włączenia specyficzne dla choroby:

Sędzia systemowy rumieniowo (SLE):

1. Spełnia kryteria klasyfikacji EULL/ACR 2019 dla SLE.
2. Miano ana ≥1: 80 lub dodatnie dla przeciwciał antydsDNA i/lub anty-SM.
3. Wynik aktywności choroby (SLEDAI-2000) ≥8.

Zespół Sjögrena:

1. Spełnia kryteria AECG z 2002 r. Lub kryteria klasyfikacji ACR/EULAR 2016 dla zespołu pierwotnego Sjögrena.
2. Wynik aktywności choroby (ESSDAI) ≥5.
3. Pozytywny dla przeciwciał anty-SSA/RO.

Stwardnienie systemowe (SSC):

1. Spełnia kryteria klasyfikacji EULL/ACR 2013 dla stwardnienia ogólnoustrojowego.
2. Klasyfikowane przez Leroy i Medsger jako ograniczone lub rozproszone podzbiory skórne.
3. Podczas badania przesiewowego MRSS> 10; i/lub aktywna choroba płuc śródmiąższowa (ILD), zdefiniowana jako: tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (HRCT) wykazująca zmętnienia szkła naziemnego. Testy funkcji płuc (FVC lub DLCO) <70% przewidywanych wartości.

Idiopatyczne miopatie zapalne (IIM):

1. Spełnia kryteria klasyfikacji EULL/ACR 2017 dla miopatii zapalnych (w tym zapalenie skórki, zapalenie policji, zespół antyzyntetazy i miopatię martwiczą).
2. Dla pacjentów z zajęciem mięśni: Wynik MMT-8 <142 i co najmniej dwa nieprawidłowe wyniki wśród następujących miar rdzeniowych: wyniki PHGA lub PTGA ≥2. Wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥2. Całkowity wynik HAQ ≥0,25. Poziomy enzymów mięśniowych ≥1,5 -krotność górnej granicy normalnej. B. Alternatywnie, MMT-8 ≥142, ale z aktywnym ILD (HRCT wykazujący zmętnienia szklanki naziemnej).
3. Pozytywny dla przeciwciał specyficznych dla zapalenia mięśni.

Zapalenie naczyń związane z ANCA (AAV):

1. Spełnia kryteria diagnostyczne ACR/eular dla zapalenia naczyń związanych z ANCA, w tym mikroskopijne zapalenie wielangiotek, ziarniniakatozę z zapaleniem poliangilijnym lub ziarniniomatozę eozynofilową z zapaleniem wielangiotek.
2. Pozytywny dla przeciwciał ANCA (obecny lub historyczny).
3. Wynik aktywności zapalenia naczyń Birmingham (BVA) ≥15 (z 63), co wskazuje na aktywne zapalenie naczyń.

Kryteria wykluczenia:

1. Osoby z historią nadużywania alkoholu lub nadużywaniem substancji w ciągu ostatnich 24 tygodni;
2. Osoby z innymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak schizofrenia lub poważne zaburzenie depresyjne;
3. Osoby z historią nowotworów nowotworowych innych niż chłoniak komórek B;
4. Osoby z nakładającymi się chorobami wpływającymi na ocenę aktywności choroby;
5. Uczestnicy zakażeń, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), hipogammaglobulinemia, infekcja wirusa niedoboru komórek T lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C;
6. Osoby ze znaną aktywną infekcją gruźlicy (TB) lub infekcje bakteryjne;
7. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, angioplastyką serca lub umieszczania stentu, niestabilną dławicą piersiową, aktywną arytmią lub innymi klinicznie istotnymi chorobami serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi;
8. Osoby z historią objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem badań przesiewowych;
9. Osobnicy z aminotransferazą alaninową (ALT), asparaginianową aminotransferazą (AST) lub poziomami fosfatazy alkalicznej (ALP) ≥3 × URN lub bilirubiny> 1,5 × ZARZ, z wyłączeniem nieprawidłowości spowodowanych chorobą teautoimmunologiczną;
10. Osobnicy z przewlekłą niewydolnością nerek stadium 4 lub powyżej, zdefiniowane jako szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (EGFR) <30 ml/min/1,73 m² lub kreatyna w surowicy> 2,5 mg/dl;

11. Podczas wizyty przesiewowej osoby z dowolnymi z następujących znaczących nieprawidłowości hematologicznych spowodowanych tłumieniem szpiku kostnego, z wyłączeniem nieprawidłowości z powodu choroby autoimmunologicznej:

    1. Hemoglobina <70 g/l;
    2. Bezwzględna liczba neutrofili <500/mm³;
    3. Liczba płytek krwi <50 000/mm³;
12. Osoby z historią ciężkich działań niepożądanych na cyklofosfamid lub fludarabinę;
13. Osoby z wcześniejszą historią terapii CAR-T;
14. Osoby, które otrzymały żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed wlewem komórek CAR-T;
15. Badani uznano za nieodpowiedni do uczestnictwa w badaniu przez badacza.