Evaluering af Ivonescimab som en potentiel behandling af pleurale mesotheliompatienter, hvis kræft er vendt tilbage efter tidligere immunterapi og kemoterapi (Bi-MAPS)

Inkluderingskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke. Personer skal have underskrevet og dateret en IEC -godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal opnås inden udførelsen af ​​protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal fagpleje.

   Emner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietest.

2. Histologisk bevist pleural mesotheliom (ingen cytologi tilladt, biopsier ved thoracoskopi anbefales).

   Bemærk: Patologicertificering af National Expert Network Netmeso/Mesopath skal kontrolleres som allerede gjort i rutine i Frankrig af Netmeso Regional Expert MTB til PM (eller lignende national certificering, hvis patienten havde sin/hendes PM -diagnose opnået uden for Frankrig, f.eks. Belgien).

3. Dokumenteret progression af CT med jodinjektion i henhold til modificeret RECIST 1,1 for mesotheliom (MRECIST 1,1; pleuraltykkelse vinkelret på brystvæggen eller mediastinum på 7 mm eller mere på 2 positioner på 3 separate niveauer på tværgående snit på CT-Scan, i det mindste 1 cm fra hinanden, summen af ​​6 målinger, der definerer en pleural unidimensionel foranstaltning) eller ifølge RECIST 1.1 for Mediastinale knudepunkter eller metastatisk læsion, efter maksimale 2 linjer inklusive immunterapi med nivolumab ± ipilimumab og standard P/P-kemoterapi [med (maksimalt 40% i alt patienter) eller uden bevacizumab], sekventielt (uanset behandlingsordre) eller førstelinje Kombination af standard kemoterapi + IO (pembrolizumab eller andet IO-undersøgelsesmedicin, men ingen anti-angiogent lægemiddel).
4. Målbar sygdom ifølge MRECIST 1.1.
5. ECOG PS 0 eller 1.
6. Vægttab <10% inden for 3 måneder efter studieindgangen.
7. Alder ≥18 år.
8. Forventet levealder> 3 måneder.
9. Tilgængelige patologiske prøver (mindst 10 lysbilleder fra thoracoskopi-biopsier) til centraliserede PD-L1, MTAP, immunohistokemi og NGS / transkriptomanalyser, hvor alle lysbilleder blev centralt gennemgået af det franske panel mesopat for mesotheliom histologisk certificering. Hvis arkivvæv enten er utilstrækkeligt eller utilgængeligt, kan patienten stadig være berettiget til diskussion med IFCT.

10. Tilstrækkelige biologiske funktioner:

    Kreatinin clearance ≥45 ml/min (Cockroft eller MDRD eller CKD-EPI); Neutrofiler

    ≥ 1500/mm3; blodplader ≥100 000/mm3; hæmoglobin ≥9 g/dL; AST og ALT <3 x Uln, total bilirubin <2 x Uln (patienter med levermetastaser eller Gilberts syndrom skal have AST og alt <5 x Uln og en baseline total bilirubin ≤2 x Uln), urinprotein <2+ eller 24 timer Urinprotein -kvantificering <1,0 g, protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR) ≤1,5 X ULN og delvis protrombintid (PTT) eller aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati eller er sekundære til profylaktisk koagulation).

11. Kvinder af fødedygtige potentiale og seksuelt aktive skal bruge en meget effektiv præventionsmetode inden for de 28 dage forud for den første dosis og i løbet af de 6 måneder, der efter den sidste dosis af behandlingen. Kvinder skal have et negativt serum eller urin graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studiemedicinen.
12. For mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med kvinder med fødedygtige potentiale, skal der anvendes en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i løbet af de 6 måneder efter den sidste dosis.
13. Patient dækket af en national sundhedsforsikring.

Ekskluderingskriterier:

1. ECOG PS> 1.
2. Tidligere behandling af PM med mere end 2 linjer med systemisk behandling eller ved bevacizumab (eller en anden anti-angiogen / anti-VEGF-sti-lægemiddel) undtagen hvis kombineret med P / P-kemoterapi [skema valideret af ASCO, NCCN og ESMO retningslinjer] i Maksimum 40% af det samlede antal rekrutterede patienter (n = 15).
3. Mistanke om hyperprogressiv sygdom eller hurtig tumorprogression, når den behandles af tidligere IO (dvs. Progressiv sygdom inden for 9 uger efter behandling af tidligere nivolumab ± ipilimumab eller alternativ immunterapi, startende fra C1D1 eller fra randomisering, hvis tidligere eksperimentel immunterapi).
4. Pleural effusion som den eneste radiologiske abnormitet uden målbar pleuraltykkelse eller mediastinal knudeforstørrelse.
5. Peritoneal, pericardial eller tunica vaginalis testis mesotheliom uden nogen pleural involvering på diagnosetidspunktet.
6. Tidligere diagnose af adenocarcinom fra ethvert anatomisk sted inden for de foregående 3 år, med undtagelse af prostata adenocarcinomhistorie i tilfælde af lokal prostatacancer med gode prognostiske faktorer i henhold /ml), forudsat at de blev behandlet i en helbredende modalitet (kirurgi eller strålebehandling uden nogen kemoterapi).
7. Tidligere eller aktiv kræft inden for de foregående 3 år (undtagen for allerede behandlet in situ -karcinom i livmoderhalsen eller basalcelleskindkræft, behandlet eller ej).
8. Ukontrolleret pleural effusion trods tidligere (talkum eller anden) pleurodese, der kræver thoracocentese (ved pleural aspiration) oftere end hver 21. dag. Imidlertid er patienter med effektiv indbygget pleuralkateter (IPC) berettigede.
9. Symptomatisk ubehandlet hjernemetastase (uden tidligere helhjernestrålebehandling eller stereotaktisk ablativ hjernestrålebehandling eller uden kirurgisk resektion). Mindst 2 ugers forsinkelse mellem slutningen af ​​strålebehandling og begyndelsen af ​​behandlingen skal respekteres. Asymptomatisk hjernemetastase, der ikke har brug for kortikosteroider (> 10 mg prednisonækvivalent dagligt) eller mannitol -infusioner, er tilladt.
10. Strålebehandling, der er nødvendig ved påbegyndelse af behandlingen, undtagen knoglerpalliativ strålebehandling på et smertefuldt eller komprimerende tumorsted (i dette tilfælde bør mållæsioner ikke vælges i den bestrålede zone).
11. Historie om tidligere primær immundefekt, organtransplantation, der har brug for en immunsuppressiv behandling, ethvert immunsuppressivt lægemiddel inden for 28 dage før registreringsdato eller historie med alvorlig toksicitet (grad 3/4) ved immunmekanisme, der er knyttet til en anden immunoterapibehandling for enhver form for sygdom.
12. Systemisk behandling med kortikosteroider med en dosis> 10 mg prednisonækvivalent dagligt inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Inhalerede, nasale eller aktuelle kortikosteroider er tilladt.

13. Historie om aktiv autoimmun sygdom, der har brug for systemisk immunsuppressivt lægemiddel, herunder men ikke begrænset til reumatoid polyarthritis, myasthenia, autoimmun hepatitis, systemisk lupus, Wegeners granulomatose, vaskulær thrombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, SJogren's syndrome med interstitial pulmonary Guillain-Barré-syndrom inden for tidligere 15 år, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis.

    Patienter med type I -diabetes eller hypothyreoidisme eller immunkutan sygdom (vitiligo, psoriasis, alopecia) eller godartet reumatoid polyarthritis har ikke brug for nogen immunsuppressiv systemisk behandling eller> 10 mg daglige orale steroider eller godartet SICCA syndrom (Sjogren) uden indholdelig lungesygdom ( Ild) eller fortidens historie Guillain-Barre syndrom ud over 15 tidligere år, fuldstændig reversibelt uden efterfølger, ingen systemisk immunsuppressiv behandling i løbet af de sidste 20 år, har lov til at blive inkluderet. Patienter med Gravs sygdom eller psoriasis kræver ikke systemisk terapi inden for de foregående to år fra må være inkluderet.

14. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom (diverticulosis, Crohns sygdom, hæmoragisk recto-colitis, cøliaki) eller enhver alvorlig kronisk tarmsygdom med ukontrolleret diarré.
15. Pre-eksisterende moderat eller svær ILD som vurderet ved den diagnostiske CT-scanning og fald i TLCO højere end 35% fra teoretiske normale værdier, der er knyttet til sådanne ILD.
16. Store kirurgiske procedurer eller alvorlige traumer inden for 4 uger før inkludering eller planer for større kirurgiske procedurer inden for 4 uger efter den første dosis (som bestemt af efterforskeren). Mindre lokale procedurer (ekskl. Central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før registrering.
17. Historie om blødningstendenser eller koagulopati eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger før inkludering, herunder men ikke begrænset til: gastrointestinal blødning; Haemoptysis (defineret som hoste ≥ 0,5 tsk frisk blod eller små blodpropper), Bemærk: Forbigående hæmoptys i forbindelse med diagnostisk bronchoscopy er tilladt; nasal blødning / epistaxis (blodig næseudladning er tilladt); Behov for terapeutisk antikoagulantbehandling inden for 14 dage før optagelse. Bemærk: Profylaktisk antikoagulation til dyb venetrombose / lungeemboli eller for at opretholde venøs patency er tilladt.
18. Nuværende hypertension med systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi.

19. Historie om større sygdomme inden registrering, specifikt:

    1. Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassificering ≥ grad 2) eller vaskulær sygdom (f.eks. Aorta -aneurisme i risiko for brud), der krævede indlæggelse inden for 12 måneder før optagelse, eller anden hjerteforsvar, der kan påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​undersøgelsesmedicinen (f.eks. Dårligt kontrollerede arytmier, myocardial iskæmi). Patienter med en betydelig hjertehistorie, selvom den kontrolleres, skulle have en LVEF> 45%.
    2. Historie om øsofageal gastrisk varices, alvorlige mavesår, sår, der ikke heles, abdominal fistel, intra-abdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før inkludering.
    3. Historie om arteriel tromboembolisk begivenhed, venøs tromboembolisk begivenhed af grad 3 og derover som specificeret i National Cancer Institute (NCI) fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) 5.0, kortvarigt iskæmisk angreb, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder Før inkludering.
    4. Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før optagelse.
    5. Historie om perforering af mave -tarmkanalen eller fistelen, historie med gastrointestinal obstruktion (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattende tarmresektion) inden for 6 måneder før inkludering.

20. Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

    1. Radiologisk dokumenteret bevis for større invasion af lungeblodkar eller indkapsling af kræft.
    2. Radiografisk bevis for lunge intratumor -kavitation.
21. Aktiv ukontrolleret infektion inklusive aktiv tuberkulose, kendt akut viral hepatitis B og C ifølge serologiske tests. Patienter med serologiske efterfølger af kureret viral hepatitis har lov til at blive inkluderet. Tidligere primær lunge tuberkulose hos unge består ikke af en kontra-indikation. Tidligere tuberkulosis sygdomshistorie repræsenterer ikke en kontraindikation, forudsat at patienten blev behandlet i mindst 6 måneder af anti-tuberculosis antibiotikabehandling.
22. Patienter med en kendt historie med en positiv test for HIV eller kendte AIDS, der ikke har modtaget effektiv antiretroviral terapi (ART) i de sidste 4 uger, og som har en HIV-viral belastning> 200 kopier/ml, uanset CD4+ T-celletælling.
23. Levende svækket vaccine modtaget inden for de 30 foregående dage; mRNA og adenovirus vektor anti-sars-cov2-vaccine er tilladt.
24. Manglende evne til at overholde undersøgelses- eller opfølgningsprocedurer som estimeret af den referent efterforsker.
25. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelse af behandling eller enhver excipient.
26. Samtidig behandling med en anden eksperimentel behandling eller deltagelse i et andet klinisk forsøg.
27. Patient, der er underlagt juridisk beskyttelse, eller som ikke er i stand til at udtrykke sin vilje.