Evaluatie van IvonesCimab als een potentiële behandeling voor pleurale mesothelioompatiënten wiens kanker is teruggekeerd na eerdere immunotherapie en chemotherapie (Bi-MAPS)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend geïnformeerde toestemming. Onderwerpen moeten een door IEC goedgekeurde schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen vóór de prestaties van protocol-gerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale subjectzorg.

   Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema en laboratoriumtests.

2. Histologisch bewezen pleuraal mesothelioom (geen cytologie toegestaan, biopten door thoracoscopie aanbevolen).

   OPMERKING: Pathologiecertificering door National Expert Network NetMeso/Mesopath moet worden gecontroleerd zoals al in routine in Frankrijk door NetMeso Regional Expert MTB voor PM (of vergelijkbare nationale certificering als de patiënt zijn/haar PM -diagnose had verkregen buiten Frankrijk, b.v. België).

3. Gedocumenteerde progressie door CT met jodiuminjectie volgens gemodificeerde RECIST 1.1 voor mesothelioom (MRECIST 1.1; pleurale dikte loodrecht op de borstwand of mediastinum van 7 mm of meer, op 2 posities, op 3 afzonderlijke niveaus op transversale sneden van CT-scan, tenminste tenminste 1 cm uit elkaar, de som van 6 metingen die een pleurale unidimensionale maatregel definiëren), of volgens recist 1.1 voor Mediastinale knooppunten of metastatische laesie, na maximaal 2 lijnen inclusief immunotherapie door nivolumab ± ipilimumab en standaard P/P-chemotherapie [met (maximaal 40% totaal van patiënten) of zonder bevacizumab], opeenvolgend (ongeacht de behandelingsvolgorde), of first-line Combinatie van standaard chemotherapie + IO (pembrolizumab of ander IO-onderzoeksgeneesmiddel maar geen anti-angiogene geneesmiddel).
4. Meetbare ziekte volgens MRECIST 1.1.
5. ECOG PS 0 of 1.
6. Gewichtsverlies <10% binnen 3 maanden na het invoeren van studies.
7. Leeftijd ≥18 jaar.
8. Levensverwachting> 3 maanden.
9. Beschikbare pathologische monsters (ten minste 10 dia's van de thoracoscopie-biopsieën) voor gecentraliseerde PD-L1, MTAP, immunohistochemie en NGS / transcriptoomanalyses, alle dia's die centraal worden beoordeeld door de Franse panel Mesopaat voor mesothelioom histologische certificering. Als archiefweefsel onvoldoende of niet beschikbaar is, kan de patiënt nog steeds in aanmerking komen bij discussie met IFCT.

10. Adequate biologische functies:

    Creatinine-klaring ≥45 ml/min (Cockroft of MDRD of CKD-EPI); neutrofielen

    ≥1500/mm3; bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; hemoglobine ≥9 g/dl; AST en alt <3 x uln, totale bilirubine <2 x uln (patiënten met levermetastasen of het syndroom van Gilbert moeten AST en alt ≤5 x uln hebben en een basislijn totale bilirubine ≤2 x uln), urine -eiwit <2+ of 24 uur Kwantificering van urine -eiwit <1,0 g, protrombinetijd (PT) of internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤1,5 ​​x ULN, en gedeeltelijke protrombine -tijd (PTT) of geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​× uln (tenzij afwijkingen niet gerelateerd zijn aan coagulopathie of secundair zijn aan profylactische coagulatie).

11. Vrouwen met een vruchtbaar potentieel en seksueel actief moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken binnen de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de 6 maanden na de laatste dosis behandeling. Vrouwen moeten een negatieve serum- of urine -zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden van HCG) binnen 24 uur voorafgaand aan het begin van het studiemedicijn.
12. Voor mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met vrouwen met een vruchtbare potentieel, moet een effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende de 6 maanden na de laatste dosis.
13. Patiënt gedekt door een nationale ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

1. ECOG PS> 1.
2. Eerdere behandeling voor PM door meer dan 2 regels systemische behandeling, of door bevacizumab (of een ander anti-angiogene / anti-VEGF-route-geneesmiddel) behalve in combinatie met P / P-chemotherapie [schema gevalideerd door ASCO, NCCN en ESMO-richtlijnen] in Maximaal 40% van het totaal van aangeworven patiënten (n = 15).
3. Verdenking van hyperprogressieve ziekte of snelle tumorprogressie bij behandeling door eerdere IO (d.w.z. Progressieve ziekte binnen 9 weken na behandeling door eerdere nivolumab ± ipilimumab of alternatieve immunotherapie, beginnend bij C1D1 of van randomisatie als eerdere experimentele immunotherapie).
4. Pleurale effusie als de enige radiologische afwijking zonder meetbare pleurale dikte of mediastinale knooppuntvergroting.
5. Peritoneale, pericardiale of tunica vaginalis testis mesothelioom, zonder enige pleurale betrokkenheid op het moment van diagnose.
6. Eerdere diagnose van adenocarcinoom van een anatomische site in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van de geschiedenis van prostaatadenocarcinoom in het geval van gelokaliseerde prostaatkanker met goede prognostische factoren volgens de D'Amico -classificatie (<T2a, Gleason -score ≤6 en psa ≤10 ng /ml), op voorwaarde dat ze werden behandeld in een curatieve modaliteit (chirurgie of radiotherapie, zonder enige chemotherapie).
7. Eerdere of actieve kanker in de afgelopen 3 jaar (behalve al behandeld in situcarcinoom van de baarmoederhals, of basale celhuidkanker, of niet behandeld).
8. Ongecontroleerde pleurale effusie ondanks eerdere (talk of andere) pleurodese, waarvoor thoracocentese (door pleurale aspiratie) vaker dan om de 21 dagen vereist is. Patiënten met een efficiënte inwonende pleurale katheter (IPC) komen echter in aanmerking.
9. Symptomatische onbehandelde hersenmetastase (zonder eerdere gehele hersenen radiotherapie of stereotactische ablatieve hersenradiotherapie of zonder chirurgische resectie). Minimaal 2 weken vertraging tussen het einde van radiotherapie en het begin van de behandeling moet worden gerespecteerd. Asymptomatische hersenmetastase, die geen corticosteroïden nodig hebben (> 10 mg prednison equivalent dagelijks) of mannitolinfusies, zijn toegestaan.
10. Radiotherapie die nodig is bij het starten van de behandeling, behalve botpalliatieve radiotherapie op een pijnlijke of compressieve tumorplaats (in dit geval mogen doellaesies niet worden geselecteerd in de bestraalde zone).
11. Geschiedenis van eerdere primaire immunodeficiëntie, orgaantransplantatie die een immunosuppressieve behandeling nodig heeft, elk immunosuppressief medicijn binnen 28 dagen vóór de registratiedatum, of geschiedenis van ernstige toxiciteit (graad 3/4) door immuunmechanisme gekoppeld aan een andere immunotherapie -behandeling voor een soort ziekte.
12. Systemische behandeling met corticosteroïden met een dosis> 10 mg prednison equivalent dagelijks, binnen 14 dagen vóór de start van de behandeling. Inhalatie zijn nasale of actuele corticosteroïden toegestaan.

13. History of active autoimmune disease, needing systemic immunosuppressive drug, including but not limited to rheumatoid polyarthritis, myasthenia, autoimmune hepatitis, systemic Lupus, Wegener's granulomatosis, vascular thrombosis associated with anti-phospholipid syndrome, Sjogren's syndrome with interstitial pulmonary disease, Guillain-Barré syndrome Binnen vorige 15 Jaren, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

    Patiënten met type I diabetes, of hypothyreoïdie, of immuuncutane ziekte (vitiligo, psoriasis, alopecia) of goedaardige reumatoïde polyarthritis die geen immunosuppressieve systemische behandeling nodig hebben of> 10 mg dagelijkse orale steroïden of goedkope SICCA -syndroom (SJOGREN) zonder interstitiële longziekte (zonder interstitiële longziekte (zonder interstitaire longziekte ( ILD), of geschiedenis van het verleden Guillain-Barre-syndroom verder dan 15 Voorgaande jaren, volledig omkeerbaar zonder gevolgen, mogen geen systemische immunosuppressieve behandeling gedurende de afgelopen 20 jaar worden opgenomen. Patiënten met de ziekte van Grave of psoriasis die binnen de afgelopen twee jaar geen systemische therapie vereisen, mogen worden opgenomen.

14. Actieve inflammatoire darmziekte (diverticulosis, de ziekte van Crohn, hemorragische recto-colitis, coeliakie) of een ernstige chronische darmziekte met ongecontroleerde diarree.
15. Reeds bestaande matige of ernstige ILD zoals beoordeeld door de diagnostische CT-scan en afname van TLCO hoger dan 35% ten opzichte van theoretische normale waarden gekoppeld aan dergelijke ILD.
16. Grote chirurgische procedures of ernstig trauma binnen 4 weken voorafgaand aan opname of plannen voor belangrijke chirurgische procedures binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker). Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie en havenimplantatie) binnen 3 dagen voorafgaand aan registratie.
17. Geschiedenis van bloedingen of coagulopathie, of klinisch significante bloedingssymptomen of risico binnen 4 weken voorafgaand aan opname, inclusief maar niet beperkt tot: gastro -intestinale bloedingen; hemoptysis (gedefinieerd als het ophalen van ≥ 0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels), let op: voorbijgaande hemoptysis geassocieerd met diagnostische bronchoscopie is toegestaan; Nasale bloeding / epistaxis (bloedige nasale ontlading is toegestaan); behoefte aan therapeutische anticoagulantietherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan opname. Opmerking: profylactische anticoagulatie voor diepe veneuze trombose / longembolie of om veneuze doorgankelijkheid te behouden is toegestaan.
18. Stroomhypertensie met systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na orale antihypertensieve therapie.

19. Geschiedenis van grote ziekten vóór registratie, specifiek:

    1. Onstabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of vaatziekten (b.v. Aorta -aneurysma met een risico op breuk) die ziekenhuisopname vereiste binnen 12 maanden voorafgaand aan opname, of andere hartstoornissen die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksmedicijn kunnen beïnvloeden (b.v. Slecht gecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie). Patiënten met een significante hartgeschiedenis, zelfs als ze worden gecontroleerd, moeten een LVEF> 45%hebben.
    2. Geschiedenis van oesofageale maagvarices, ernstige zweren, wonden die niet genezen, abdominale fistel, intra-abdominale abcessen of acute gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór inclusie.
    3. Geschiedenis van arteriële trombo -embolische gebeurtenis, veneuze trombo -embolische gebeurtenis van graad 3 en hoger zoals gespecificeerd in de gemeenschappelijke terminologiecriteria van het National Cancer Institute (NCI) voor bijwerkingen (CTCAE) 5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair ongeval, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalie binnen 6 maanden Voorafgaand aan opname.
    4. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken voorafgaand aan opname.
    5. Geschiedenis van perforatie van het maagdarmkanaal of fistel, geschiedenis van gastro -intestinale obstructie (inclusief onvolledige darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden voorafgaand aan inclusie.

20. Beeldvorming tijdens de screeningperiode laat zien dat de patiënt heeft:

    1. Radiologisch gedocumenteerd bewijs van belangrijke invasie van longbloedvaten of inkering door kanker.
    2. Radiografisch bewijs van long -intratumor cavitatie.
21. Actieve ongecontroleerde infectie inclusief actieve tuberculose, bekende acute virale hepatitis B en C volgens serologische tests. Patiënten met serologische gevolgen van gezouten virale hepatitis mogen worden opgenomen. Eerdere primaire longtuberculose bij jongeren bestaat niet uit een contra-indicatie. De geschiedenis van de tuberculose van de tuberculose vertegenwoordigt geen contra-indicatie op voorwaarde dat de patiënt gedurende ten minste 6 maanden werd behandeld door anti-tuberculose antibioticabehandeling.
22. Patiënten met een bekende geschiedenis van een positieve test voor HIV of bekende aids die de afgelopen 4 weken geen effectieve antiretrovirale therapie (ART) hebben ontvangen en die een HIV-virale belasting hebben> 200 kopieën/ml, ongeacht het aantal CD4+ T-cellen.
23. Living verzwakt vaccin ontvangen binnen de 30 voorgaande dagen; MRNA en adenovirus vector anti-SARS-CoV2-vaccin zijn toegestaan.
24. Onvermogen om te voldoen aan studie- of follow-upprocedures zoals geschat door de referentonderzoeker.
25. Bekende allergie of overgevoeligheid om behandeling of enige excipiënt te bestuderen.
26. Gelijktijdige behandeling met een andere experimentele behandeling of deelname aan een andere klinische studie.
27. Patiënt die onderworpen is aan wettelijke bescherming of die zijn wil niet kan uiten.