Evaluar ivonescimab como un tratamiento potencial para pacientes con mesotelioma pleural cuyo cáncer ha regresado después de la inmunoterapia y la quimioterapia previas (Bi-MAPS)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito de IEC de acuerdo con las directrices regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes del rendimiento de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte del cuidado normal del sujeto.

   Los sujetos deben estar dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, el cronograma de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

2. Mesotelioma pleural histológicamente probado (no se permiten citología, se recomendan biopsias por toracoscopia).

   Nota: La certificación de patología de National Expert Network NetMeso/Mesopath debe verificarse como ya realizado en la rutina en Francia por NetMeso Regional Expert MTB para PM (o certificación nacional similar si el paciente tenía su diagnóstico de PM obtenido fuera de Francia, p. Bélgica).

3. Progresión documentada por CT con inyección de yodo de acuerdo con RECIST 1.1 modificado para el mesotelioma (Mrecist 1.1; espesor pleural perpendicular a la pared torácica o mediastino de 7 mm o más, en 2 posiciones, a 3 niveles separados en cortes transversales de CT, al menos 1 cm de separación, la suma de 6 mediciones que definen una medida unidimensional pleural), o de acuerdo con Recist 1.1 para mediastinal nodes or metastatic lesion, after maximum 2 lines including immunotherapy by nivolumab ± ipilimumab, and standard P/P chemotherapy [with (maximum 40% total of patients) or without bevacizumab], sequentially (regardless of treatment order), or first-line Combinando la quimioterapia estándar + IO (pembrolizumab u otro medicamento de investigación IO pero sin fármaco antiangiogénico).
4. Enfermedad medible según MRECIST 1.1.
5. ECOG PS 0 o 1.
6. Pérdida de peso <10% dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio.
7. Edad ≥18 años.
8. Esperanza de vida> 3 meses.
9. Muestras patológicas disponibles (al menos 10 portaobjetos de las biopsias de toracoscopia) para análisis centralizados de PD-L1, MTAP, inmunohistoquímica y NGS / transcriptoma, todos los portaobjetos son revisados ​​centralmente por el mesopato del panel francés para la certificación histológica del mesotelioma. Si el tejido de archivo es insuficiente o no está disponible, el paciente aún puede ser elegible tras la discusión con IFCT.

10. Funciones biológicas adecuadas:

    Liquidación de creatinina ≥45 ml/min (Cockroft o MDRD o CKD-EPI); neutrófilos

    ≥1500/mm3; plaquetas ≥100 000/mm3; hemoglobina ≥9 g/dL; AST y ALT <3 X Uln, la bilirrubina total <2 x Uln (los pacientes con metástasis hepáticas o el síndrome de Gilbert deben tener AST y ALT ≤5 x Uln y una bilirrubina total de línea de referencia ≤2 x Uln), proteína de orina <2+ o 24 horas de 24 horas Cuantificación de la proteína de orina <1.0 g, tiempo de protrombina (PT) o relación internacional normalizada (INR) ≤1.5 x Uln, y tiempo parcial de protrombina (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × ULN (a menos que las anormalidades no sean relacionadas con la coagulopatía o sean secundarios a la coagulación profiláctica).

11. Las mujeres de potencial de maternidad y sexualmente activo deben usar un método de anticoncepción altamente efectivo dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de tratamiento. Las mujeres deben tener una prueba negativa de embarazo en suero o orina (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.
12. Para los sujetos masculinos que son sexualmente activos con mujeres con potencial de maternidad, se debe usar un método de anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis.
13. Paciente cubierto por un seguro de salud nacional.

Criterios de exclusión:

1. ECOG PS> 1.
2. Tratamiento previo para PM por más de 2 líneas de tratamiento sistémico, o por bevacizumab (u otro medicamento contra la vía antiangiogénico / anti-VEGF), excepto si se combina con la quimioterapia P / P [esquema validado por ASCO, NCCN y ESMO] máximo 40% del total de pacientes reclutados (n = 15).
3. Sospecha de enfermedad hiperprogresiva o progresión tumoral rápida cuando se trata por IO anterior (es decir, Enfermedad progresiva dentro de las 9 semanas posteriores al tratamiento por nivolumab ± ipilimumab o inmunoterapia alternativa, a partir de C1D1 o desde la aleatorización si la inmunoterapia experimental previa)).
4. El derrame pleural como la única anormalidad radiológica sin espesor pleural medible o agrandamiento del nodo mediastínico.
5. Mesotelioma peritoneal, pericárdico o túnica vaginalis, sin afectación pleural en el momento del diagnóstico.
6. Diagnóstico previo de adenocarcinoma de cualquier sitio anatómico en los últimos 3 años, con la excepción del historial de adenocarcinoma de próstata en caso de cáncer de próstata localizado con buenos factores pronósticos según la clasificación D'Amico (<T2A, el puntaje de Gleason ≤6 y el PSA ≤10 ng /ml), siempre que fueran tratados en una modalidad curativa (cirugía o radioterapia, sin quimioterapia).
7. Cáncer anterior o activo en los 3 años anteriores (excepto el carcinoma in situ del cuello uterino, o cáncer de piel basal, tratado o no).
8. El derrame pleural no controlado a pesar de la pleurodesis anterior (talco u otra), que requiere toracocentesis (por aspiración pleural) con más frecuencia que cada 21 días. Sin embargo, los pacientes con catéter pleural medio -móvil (IPC) son elegibles.
9. Metástasis cerebral sin tratamiento sintomático (sin radioterapia cerebral integral previa o radioterapia cerebral ablativa estereotáctica o sin resección quirúrgica). Deben respetarse al menos 2 semanas de retraso entre el final de la radioterapia y el comienzo del tratamiento. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas, que no necesitan corticosteroides (> 10 mg de prednisona equivalente diariamente) o infusiones de manitol.
10. La radioterapia necesaria al inicio del tratamiento, excepto la radioterapia paliativa ósea en un sitio tumoral doloroso o compresivo (en este caso, las lesiones objetivo no deben seleccionarse en la zona irradiada).
11. Historia de inmunodeficiencia primaria previa, trasplante de órganos que necesita un tratamiento inmunosupresor, cualquier fármaco inmunosupresor dentro de los 28 días previos a la fecha de registro, o antecedentes de toxicidad severa (grado 3/4) por mecanismo inmune vinculado a otro tratamiento de inmunoterapia para cualquier tipo de enfermedad.
12. Tratamiento sistémico con corticosteroides con una dosis> 10 mg de prednisona equivalente diariamente, dentro de los 14 días antes del inicio del tratamiento. Se permiten corticosteroides inhalados, nasales o tópicos.

13. History of active autoimmune disease, needing systemic immunosuppressive drug, including but not limited to rheumatoid polyarthritis, myasthenia, autoimmune hepatitis, systemic Lupus, Wegener's granulomatosis, vascular thrombosis associated with anti-phospholipid syndrome, Sjogren's syndrome with interstitial pulmonary disease, Guillain-Barré syndrome dentro de los 15 anteriores años, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

    Pacientes con diabetes tipo I, o hipotiroidismo, o enfermedad inmune cutánea (vitiligo, psoriasis, alopecia) o polartritis reumatoide benigna que no necesita ningún tratamiento sistémico inmunosupresivo o tratamiento de esteroides orales diarios o sicca benignos (SIDOGREN) sin enfermedad pulmonar interstitial (((SOHOGREN) sin enfermedad pulmonar ((Symogren) sin enfermedades interstitiales ((Symogren) (Symogren) sin enfermedades intersticiales ((Symogren). Ild), o historia del síndrome pasado de Guillain-Barre Más allá de los 15 años anteriores, totalmente reversible sin secuelas, no se permite incluir un tratamiento inmunosupresor sistémico durante los últimos 20 años. Los pacientes con enfermedad de tumbas o psoriasis que no requieren terapia sistémica dentro de los dos años anteriores se pueden incluir desde los dos años.

14. Enfermedad intestinal inflamatoria activa (diverticulosis, enfermedad de Crohn, recto-colitis hemorrágica, enfermedad celíaca) o cualquier enfermedad intestinal crónica grave con diarrea no controlada.
15. ITL moderado o grave preexistente según lo evaluado por la CT diagnóstica y la disminución de TLCO superior al 35% de los valores normales teóricos vinculados a dichos ILD.
16. Los principales procedimientos quirúrgicos o un trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la inclusión o planes para mayores procedimientos quirúrgicos dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determinado por el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo el cateterismo venoso central y la implantación de puertos) dentro de los 3 días previos al registro.
17. Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía, o síntomas de hemorragia o riesgo clínicamente significativos dentro de las 4 semanas previas a la inclusión, incluyendo, entre otros: hemorragia gastrointestinal; La hemoptisis (definida como tos en ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o coágulos de sangre pequeños), Nota: Se permite la hemoptisis transitoria asociada con broncoscopia diagnóstica; sangrado nasal / epistaxis (se permite la descarga nasal sangrienta); Necesidad de terapia anticoagulante terapéutica dentro de los 14 días previos a la inclusión. Nota: Anicoagulación profiláctica para la trombosis venosa profunda / embolia pulmonar o para mantener permeabilidad venosa.
18. Hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después de la terapia antihipertensiva oral.

19. Historia de enfermedades importantes antes del registro, específicamente:

    1. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Corazón de Nueva York [NYHA] ≥ Grado 2) o enfermedad vascular (p. Ej. Aneurisma aórtico en riesgo de ruptura) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la inclusión u otro deterioro cardíaco que puede afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (p. Ej. arritmias mal controladas, isquemia miocárdica). Los pacientes con un historial cardíaco significativo, incluso si están controlados, deben tener una FEVI> 45%.
    2. Historia de las varices gástricas esofágicas, úlceras severas, heridas que no sanan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la inclusión.
    3. Historia del evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso del grado 3 y superior como se especifica en los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para eventos adversos (CTCAE) 5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de 6 meses Antes de la inclusión.
    4. Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
    5. Historia de perforación del tracto gastrointestinal o fístula, Historia de obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección intestinal pequeña) dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

20. Las imágenes durante el período de detección muestran que el paciente tiene:

    1. Evidencia radiológicamente documentada de una invasión o recubrimiento de vasos sanguíneos pulmonares principales por cáncer.
    2. Evidencia radiográfica de cavitación intratumoral pulmonar.
21. Infección activa no controlada, incluida la tuberculosis activa, hepatitis viral aguda B y C aguda según las pruebas serológicas. Se permite que los pacientes con secuelas serológicas de hepatitis viral curada se incluyan. La tuberculosis pulmonar primaria pasada en la juventud no consiste en una contraindicación. El historial de enfermedad de la tuberculosis pasado no representa una contraindicación siempre que el paciente haya sido tratado durante al menos 6 meses por el tratamiento antibiótico anti-tuberculosis.
22. Los pacientes con antecedentes conocidos de una prueba positiva para el VIH o el SIDA conocido que no han recibido una terapia antirretroviral efectiva (ART) durante las últimas 4 semanas y que tienen una carga viral del VIH> 200 copias/ml, independientemente del recuento de células T CD4+.
23. Vivir vacuna atenuada recibida dentro de los 30 días anteriores; Se permiten la vacuna contra el vector de ARNm y adenovirus anti-Sars-CoV2.
24. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio o seguimiento según lo estimado por el investigador de referentes.
25. Alergia o hipersensibilidad conocida para estudiar el tratamiento o cualquier excipiente.
26. Tratamiento concomitante con otro tratamiento experimental o participación en otro ensayo clínico.
27. Paciente que está sujeto a protección legal o que no puede expresar su voluntad.