Bewertung von Ivonescimab als potenzielle Behandlung von Patienten mit Pleura -Mesotheliom, deren Krebs nach früherer Immuntherapie und Chemotherapie zurückgekehrt ist (Bi-MAPS)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung. Die Probanden müssen ein mit IEC genehmigter schriftlicher Einverständniserklärung gemäß den regulatorischen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbedingten Verfahren erhalten werden, die nicht Teil der normalen Subjektpflege sind.

   Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungsplan und Labortests einzuhalten.

2. Histologisch probiertes Pleura-Mesotheliom (keine Zytologie, Biopsien durch Thorakoskopie empfohlen).

   Hinweis: Die Pathologie -Zertifizierung durch das nationale Experten -Netzwerk NetMeso/Mesopath sollte wie bereits in Frankreich von NetMeso Regional Expert MTB auf PM (oder eine ähnliche nationale Zertifizierung, wenn der Patientin seine PM -Diagnose außerhalb von Frankreich erhalten hat, überprüft werden, z. Belgien).

3. Dokumentiertes Fortschreiten durch CT mit Jodinjektion gemäß modifiziertem Recist 1.1 für Mesotheliom (MRECIST 1.1; Pleura-Dicke senkrecht zur Brustwand oder Mediastinum von 7 mm oder mehr, mindestens 2 Positionen bei 3 getrennten Ebenen auf Querschnitten von CT-scan, mindestens 1 cm auseinander, die Summe von 6 Messungen, die ein eindimensionales pleurales Maß definieren) oder gemäß Recist 1.1 für Mediastinale Knoten oder metastatische Läsion nach maximal 2 Linien einschließlich Immuntherapie durch Nivolumab ± Ipilimumab und Standard-P/P-Chemotherapie [mit (maximal 40% der Patienten) oder ohne Bevacizumab] nacheinander (unabhängig von der Behandlungsreihenfolge) oder der ersten Linie Kombination der Standard-Chemotherapie + IO (Pembrolizumab oder anderes IO-Investigationsmittel, aber kein anti-angiogenes Arzneimittel).
4. Messbare Krankheit nach MRECIST 1.1.
5. ECOG PS 0 oder 1.
6. Gewichtsverlust <10% Innerhalb von 3 Monaten nach dem Studieneintritt.
7. Alter ≥ 18 Jahre.
8. Lebenserwartung> 3 Monate.
9. Verfügbare pathologische Proben (mindestens 10 Objektträger aus den Thorakoskopie-Biopsien) für zentralisierte PD-L1-, MTAP-, Immunhistochemie- und NGS / Transcriptom-Analysen, wobei alle Objektträger vom französischen Panel Mesopath für Mesothelioma histologische Zertifizierung zentral überprüft werden. Wenn das Archivgewebe entweder unzureichend oder nicht verfügbar ist, kann der Patient bei der Diskussion mit IFCT weiterhin in Frage kommen.

10. Angemessene biologische Funktionen:

    Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (Cockroft oder MDRD oder CKD-EPI); Neutrophile

    ≥ 1500/mm3; Blutplättchen ≥ 100 000/mm3; Hämoglobin ≥ 9 g/dl; AST und Alt <3 x Uln, Gesamtbilirubin <2 x uln (Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert -Syndrom müssen AST und ALT ≤ 5 x ULN und eine Grundlinie Total Bilirubin ≤ 2 x Uln), Urinprotein <2+ oder 24 Stunden haben Urinproteinquantifizierung <1,0 g, Prothrombinzeit (PT) oder internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 x ULN und partielle Prothrombinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, Abnormalitäten sind nicht mit der Koagulopathie in Verbindung oder sind sekundär zur prophylaktischen Koagulation).

11. Frauen mit gebärfähigen Potential und sexuell aktiven sollten innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis und in den 6 Monaten nach der letzten Dosis der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Frauen müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin -Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente HCG -Einheiten) haben.
12. Bei männlichen Probanden, die mit Frauen mit gebärfähigen Potenzial sexuell aktiv sind, sollte während der Behandlung und in den 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.
13. Patient, der durch eine nationale Krankenversicherung abgedeckt ist.

Ausschlusskriterien:

1. ECOG PS> 1.
2. Vorherige Behandlung für PM durch mehr als 2 Linien der systemischen Behandlung oder durch Bevacizumab (oder ein anderes anti-angiogenes / anti-vegf-Pathway-Arzneimittel), außer wenn sie mit der P / P-Chemotherapie [Schema validiert durch ASCO, NCCN und ESMO-Richtlinien] in in Kombination maximal 40% der Gesamtbekämpfungspatienten (n = 15).
3. Verdacht auf hyperprogressive Erkrankungen oder schnelles Tumorprogression bei der Behandlung von früheren IO (d.h. Progressive Erkrankung innerhalb von 9 Wochen nach der Behandlung durch frühere Nivolumab ± Ipilimumab oder eine alternative Immuntherapie ab C1D1 oder aus Randomisierung, wenn frühere experimentelle Immuntherapie).
4. Pleura -Erguss als einzige radiologische Anomalie ohne messbare Pleura -Dicke oder mediastinaler Knotenvergrößerung.
5. Peritoneal-, Perikard- oder Tunica vaginalis Testis mesotheliom, ohne dass eine pleurale Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose beteiligt ist.
6. Frühere Diagnose eines Adenokarzinoms von jeder anatomischen Stelle innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme der Prostata -Adenokarzinom -Anamnese bei lokalisiertem Prostatakrebs mit guten prognostischen Faktoren nach D'Amico -Klassifizierung (<T2A, Gleason -Score ≤6 und PSA ≤ 10 ng /ml), vorausgesetzt, sie wurden in einer kurativen Modalität (Operation oder Strahlentherapie ohne Chemotherapie) behandelt.
7. Früherer oder aktiver Krebs innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von bereits behandeltem In -situ -Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basalzell -Hautkrebs, behandelt oder nicht).
8. Unkontrollierter Pleura -Erguss trotz früherer (Talk oder anderer) Pleurodese, die häufiger als alle 21 Tage Thorakozentese (durch Pleura -Aspiration) erfordert. Patienten mit effizientem Inneren Pleura -Katheter (IPC) sind jedoch berechtigt.
9. Symptomatische unbehandelte Gehirnmetastasierung (ohne vorherige Ganzhirn -Strahlentherapie oder stereotaktische abblative Hirnstrahlentherapie oder ohne chirurgische Resektion). Eine Verzögerung von mindestens 2 Wochen zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem Beginn der Behandlung sollte respektiert werden. Eine asymptomatische Hirnmetastasierung, die keine Kortikosteroide (> 10 mg Prednisonäquivalent täglich) oder Mannitol -Infusionen benötigen, sind zulässig.
10. Strahlentherapie, die bei der Einleitung der Behandlung erforderlich ist, mit Ausnahme der Knochenpalliativstrahlentherapie an einer schmerzhaften oder kompressiven Tumorstelle (in diesem Fall sollten Zielläsionen nicht in der bestrahlten Zone ausgewählt werden).
11. Vorgeschichte früherer primärer Immunschwäche, Organtransplantation, die eine immunsuppressive Behandlung benötigte, immunsuppressiven Arzneimittel innerhalb von 28 Tagen vor dem Registrierungsdatum oder der Vorgeschichte schwerer Toxizität (Grad 3/4) durch Immunmechanismus, die mit einer anderen Immuntherapie -Behandlung für jegliche Art von Krankheit verbunden ist.
12. Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis> 10 mg Prednison -Äquivalent täglich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung. Inhalierte, nasale oder topische Kortikosteroide sind erlaubt.

13. History of active autoimmune disease, needing systemic immunosuppressive drug, including but not limited to rheumatoid polyarthritis, myasthenia, autoimmune hepatitis, systemic Lupus, Wegener's granulomatosis, vascular thrombosis associated with anti-phospholipid syndrome, Sjogren's syndrome with interstitial pulmonary disease, Guillain-Barré syndrome Innerhalb der früheren 15 Jahre, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    Patients with type I diabetes, or hypothyroidism, or immune cutaneous disease (vitiligo, psoriasis, alopecia) or benign rheumatoid polyarthritis not needing any immunosuppressive systemic treatment or >10 mg daily oral steroids, or benign sicca syndrome (Sjogren) without interstitial lung disease ( Ild) oder Geschichte vergangener Guillain-Barre Syndrom über 15 Vorjahre, die völlig reversibel ohne Folgen, darf in den letzten 20 Jahren keine systemische immunsuppressive Behandlung einbezogen werden. Patienten mit Graberkrankungen oder Psoriasis, die innerhalb der letzten zwei Jahre keine systemische Therapie benötigen, dürfen einbezogen werden.

14. Aktive entzündliche Darmkrankheit (Divertikulose, Morbus Crohn, hämorrhagische Rektoritis, Zöliakie) oder eine schwerwiegende chronische Darmerkrankung mit unkontrolliertem Durchfall.
15. Bereits bestehende mittelschwere oder schwere ILD, wie durch den diagnostischen CT-Scan und eine Abnahme von TLCO über 35% aus theoretischen Normalwerten, die mit einer solchen ILD verbunden sind, über 35% bewertet wurden.
16. Wichtige chirurgische Eingriffe oder schwerwiegendes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss oder Plänen für wichtige chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (wie vom Ermittler festgelegt). Kleinere lokale Verfahren (ohne zentralvenöse Katheterisierung und Hafenimplantation) innerhalb von 3 Tagen vor der Registrierung.
17. Anamnese der Blutungsneigung oder Koagulopathie oder klinisch signifikante Blutungssymptome oder Risiko innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: gastrointestinale Blutung; Hämoptyse (definiert als Husten von ≥ 0,5 Teelöffel frischer Blut oder kleine Blutgerinnsel), Anmerkung: Transientes Hämoptyse im Zusammenhang mit diagnostischer Bronchoskopie ist zulässig; Nasenblutung / Epistaxis (blutiger Nasenentladung ist erlaubt); Notwendigkeit einer therapeutischen Antikoagulans -Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Inklusion. HINWEIS: Prophylaktische Antikoagulation für tiefe Venenthrombose / Lungenembolie oder die Aufrechterhaltung der venösen Durchgängigkeit.
18. Aktuelle Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler blutdrucksenkender Therapie.

19. Vorgeschichte schwerer Krankheiten vor der Registrierung, insbesondere:

    1. Instabiler Angina, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifizierung ≥ Grad 2) oder Gefäßerkrankungen (z. Aortenaneurysma mit einem Bruchrisiko), das innerhalb von 12 Monaten vor der Einschluss einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder eine andere Herzbeeinträchtigung, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen kann (z. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie). Patienten mit einer signifikanten Herzgeschichte sollten, auch wenn sie kontrolliert werden, einen LVEF> 45%haben.
    2. Vorgeschichte von Magenvarizen von Ösophagus, schweren Geschwüren, Wunden, die nicht heilen, abdominale Fistel, intraabdominale Abszesse oder akute Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Eingliederung.
    3. Geschichte des arteriellen thromboembolischen Ereignisses, venöser thromboembolischer Ereignis von Grad 3 und höher, wie in National Cancer Institute Institute (NCI) gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE), 5.0, transientes ischämisches Angriff, cerebrovaskuläre Unfall, hypertensive Krisen oder hypertensive Enzalopathie innerhalb von 6 Monaten innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
    4. Akute Verschlechterung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen innerhalb von 4 Wochen vor der Inklusion.
    5. Vorgeschichte der Perforation des Magen -Darm -Trakts oder der Fistel, der Anamnese der gastrointestinalen Obstruktion (einschließlich einer unvollständigen Darmobstruktion, die eine parenterale Ernährung erfordert), eine umfassende Darmresektion (partielle Kolektomie oder umfangreiche Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.

20. Die Bildgebung während der Screening -Periode zeigt, dass der Patient hat:

    1. Radiologisch dokumentierte Hinweise auf eine größere Invasion oder Hülle von Lungenblutgefäßen durch Krebs.
    2. Röntgenbeweise einer Lungenintratumor -Kavitation.
21. Aktive unkontrollierte Infektion einschließlich aktiver Tuberkulose, bekannt akuter viraler Hepatitis B und C gemäß serologischen Tests. Patienten mit serologischen Folgen von geheiltem viralen Hepatitis dürfen eingeschlossen werden. Vergangene primäre Lungentuberkulose in Jugendlichen bestehen nicht aus einer Kontra-Indikation. In der Vergangenheit der Tuberkulose-Erkrankungen stellt die Anamnese keine Kontraindikation dar, vorausgesetzt, der Patient wurde mindestens 6 Monate lang durch Anti-Tuberkulose-Antibiotika-Behandlung behandelt.
22. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte eines positiven Tests für HIV- oder bekannte AIDS, die in den letzten 4 Wochen keine wirksame antiretrovirale Therapie (ART) erhalten haben und eine HIV-Viruslast> 200 Kopien/ml haben, unabhängig von der CD4+ T-Zell-Anzahl.
23. Lebendige abgeschwächte Impfstoff, die innerhalb der 30 früheren Tage erhalten wurde; mRNA- und Adenovirus-Vektor-Anti-SARS-CoV2-Impfstoff sind erlaubt.
24. Unfähigkeit, die vom Referent Investigator geschätzten Studien- oder Follow-up-Verfahren einzuhalten.
25. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit bei der Untersuchung der Behandlung oder irgendeinem Hilfsmittel.
26. Begleitende Behandlung mit einer anderen experimentellen Behandlung oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
27. Patient, der rechtlicher Schutz ausgesetzt ist oder der seinen Willen nicht ausdrücken kann.