Оценка iVonescimab как потенциальное лечение пациентов с плевральной мезотелиомой, чей рак вернулся после предыдущей иммунотерапии и химиотерапии (Bi-MAPS)

Критерии включения:

1. Подписано информированное согласие. Субъекты должны были подписаны и датированы одобренной МЭК формой информированного согласия в соответствии с регулирующими и институциональными руководящими принципами. Это должно быть получено до выполнения каких-либо процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного предметного ухода.

   Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные посещения, график лечения и лабораторные испытания.

2. Гистологически проверенная плевральная мезотелиома (не допускается цитология, рекомендуется биопсия с помощью торакоскопии).

   ПРИМЕЧАНИЕ. Сертификация патологии национальной экспертной сетью Netmeso/Mesopath должна быть проверена, как уже сделано в рутине во Франции региональным экспертом Netmeso MTB для PM (или аналогичной национальной сертификации, если у пациента был получен диагноз PM, например, за пределами Франции, например, Бельгия).

3. Документированное прогрессирование с помощью КТ с инъекцией йода в соответствии с модифицированными RECIST 1.1 для мезотелиомы (MRECIST 1.1; толщина плеврала, перпендикулярная стенке грудной клетки или средостей 7 мм или более на 2 положениях, на 3 отдельных уровнях на поперечных сокращениях CT-Scan, по крайней мере, на 2 положения 1 см друг от друга, сумма 6 измерений, определяющих плевральную одномерную меру), или в соответствии с RECIST 1.1 для средостина узлы или метастатическое поражение, после максимума 2 линий, включая иммунотерапию ниволумабом ± ипилимумабом, и стандартную химиотерапию P/P [с (максимум 40% пациентов) или без бевацизумаба], последовательно (независимо от порядка лечения) или первой линейной комбинированной Стандартная химиотерапия + IO (пембролизумаб или другое исследовательское препарат для ввода-вывода, но нет антиангиогенного препарата).
4. Измеримое заболевание в соответствии с MRECIST 1.1.
5. Ecog PS 0 или 1.
6. Потеря веса <10% в течение 3 месяцев после въезда в исследование.
7. Возраст ≥18 лет.
8. Ожидаемая продолжительность жизни> 3 месяца.
9. Доступные патологические образцы (по меньшей мере 10 слайдов из биопсий торакоскопии) для централизованного анализа PD-L1, MTAP, иммуногистохимии и NGS / транскриптома, все слайды центрально рассмотрены французской панелью Mesopath для гистологической сертификации мезотелиомы. Если архивная ткань либо недостаточна, либо недоступна, пациент все еще может иметь право при обсуждении с IFCT.

10. Адекватные биологические функции:

    Коррезиновый клиренс ≥45 мл/мин (кокрофт или MDRD или CKD-EPI); нейтрофилы

    ≥1500/мм3; тромбоциты ≥100 000/мм3; гемоглобин ≥9 г/дл; AST и Alt <3 x Uln, общая билирубин <2 x uln (пациенты с метастазами печени или синдромом Гилберта должны иметь AST и Alt ≤5 x Uln и базовый общий билирубин ≤2 x uln), белок мочи <2+ или 24 часа Количественная оценка белка мочи <1,0 г, время протромбина (PT) или международное нормализованное соотношение (INR) ≤1,5 ​​x ULN и частичное время протромбина (PTT) или активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (если нарушения не связаны с коагулопатией или являются вторичными по отношению к профилактической коагуляции).

11. Женщины детородного потенциала и сексуально активного должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 28 дней, предшествующих первой дозе и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения. Женщины должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или мочи (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала учебного препарата.
12. Для мужчин -субъектов, которые подвергаются сексуальному активности с женщинами по деторождению потенциал деторождения, следует использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.
13. Пациент, покрытый национальным медицинским страхованием.

Критерии исключения:

1. Ecog PS> 1.
2. Предыдущее лечение PM более чем двумя линиями системного лечения или бевацизумабом (или другим антиангиогенным / анти-VEGF-лекарственным препаратом), за исключением случаев, когда они в сочетании с химиотерапией P / P [схема, подтвержденная ASCO, NCCN и ESMO Руководящими максимум 40% от общего количества набранных пациентов (n = 15).
3. Подозрение на гиперпрогрессивное заболевание или быстрое прогрессирование опухоли при лечении предыдущим ИО (т.е. Прогрессирующее заболевание в течение 9 недель после лечения предыдущим ниволумабом - ипилимумабом или альтернативной иммунотерапией, начиная с C1D1 или от рандомизации, если предыдущая экспериментальная иммунотерапия).
4. Плевральный выпот как единственная рентгенологическая аномалия без измеримой толщины плеврала или увеличения средостения.
5. Перитонеальная, перикардиальная или туника Мезотелиома Mesothelioma без какого -либо плеврального участия во время диагноза.
6. Предыдущий диагноз аденокарциномы из любого анатомического сайта в течение предыдущих 3 лет, за исключением истории аденокарциномы простаты в случае локализованного рака предстательной железы с хорошими прогностическими факторами в соответствии с классификацией D'Amico (<T2A, оценка GLESON ≤6 и PSA ≤10 Нг /мл), при условии, что они лечились в лечебном методе (хирургия или лучевая терапия, без химиотерапии).
7. Предыдущий или активный рак в течение предыдущих 3 лет (за исключением уже лечившегося карциномы на месте шейки матки или рака базальной клеточной кожи, лечился или нет).
8. Неконтролируемый плевральный выпот, несмотря на предыдущий (тальк или другой) плевродез, требующий торакоцентеза (путем плеврального аспирации) чаще, чем каждые 21 день. Тем не менее, пациенты с эффективным ловким плевральным катетером (IPC) имеют право.
9. Симптоматическое необработанное метастазирование головного мозга (без предыдущей лучевой терапии в целом мозге или стереотаксической аблятивной лучевой терапии головного мозга или без хирургической резекции). Не менее 2 недель задержки между концом лучевой терапии и началом лечения следует уважать. Допускаются бессимптомные метастазы в мозге, не нуждающиеся в кортикостероидах (> 10 мг преднизон, эквивалентный ежедневно) или инфузии маннитола.
10. Для начала лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии, необходимой лучевой терапии, за исключением паллиативной паллиативной терапии на болезненном или сжимающем месте опухоли (в этом случае поражения -мишени не должны выбирать в облученной зоне).
11. История предыдущего первичного иммунодефицита, трансплантация органов, требующая иммуносупрессивного лечения, любого иммуносупрессивного препарата в течение 28 дней до даты регистрации или в анамнезе тяжелой токсичности (степень 3/4) с помощью иммунного механизма, связанного с другим иммунотерапевтическим лечением для любого вида заболевания.
12. Системное лечение кортикостероидами с дозой> 10 мг преднизона, эквивалентного ежедневно, в течение 14 дней до начала лечения. Вдыхаемые, носовые или местные кортикостероиды разрешены.

13. History of active autoimmune disease, needing systemic immunosuppressive drug, including but not limited to rheumatoid polyarthritis, myasthenia, autoimmune hepatitis, systemic Lupus, Wegener's granulomatosis, vascular thrombosis associated with anti-phospholipid syndrome, Sjogren's syndrome with interstitial pulmonary disease, Guillain-Barré syndrome В течение предыдущих 15 Годы, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

    Пациенты с диабетом I типа, или гипотиреозанизмом, или иммунным кожным заболеванием (витилиго, псориаз, алопеция) или доброкачественный ревматоидный полиартрит, не нуждающийся в каком -либо иммуносупрессивном системном лечении или> 10 мг ежедневных пероральных стероидов (синдром SICCA (SJOGREN) без простительного заболевания (заболевание сероидного (SJOGREN) без простительного заболевания (SJOGREN) без простительного заболевания (заболевание серо. ILD), или история прошлого синдрома Гийяна-Барре за пределами 15 предыдущих лет, полностью обратимые без последствий, без системного иммуносупрессивного лечения в течение последних 20 лет не разрешается включать. Пациентам с заболеванием могилы или псориазом, не требующими системной терапии в течение предыдущих двух лет из -за включения.

14. Активное воспалительное заболевание кишечника (дивертикулез, болезнь Крона, геморрагический ректоцит, целиакию) или любое серьезное хроническое заболевание кишечника с неконтролируемой диареей.
15. Ранее существовавший умеренный или тяжелый ILD, оцененный с помощью диагностического компьютерного сканирования и снижения TLCO выше 35% от теоретических нормальных значений, связанных с таким ILD.
16. Основные хирургические процедуры или серьезная травма в течение 4 недель до включения или планов основных хирургических процедур в течение 4 недель после первой дозы (как определено следователем). Незначительные местные процедуры (за исключением центральной венозной катетеризации и имплантации порта) в течение 3 дней до регистрации.
17. История тенденций к кровотечению или коагулопатии, или клинически значимых симптомов кровотечения или риска в течение 4 недель до включения, включая, помимо прочего,: желудочно -кишечное кровотечение; Гемоптизис (определяемый как кашель ≥ 0,5 чайной ложки свежей крови или мелких сгустков крови), примечание. Допускается переходные кровоотборы, связанные с диагностической бронхоскопией; Носовое кровотечение / эпистаксис (допускается кровавая носовая выделение); Необходимость терапевтической антикоагулянтной терапии за 14 дней до включения. Примечание: профилактическая антикоагуляция для тромбоза глубокой вены / легочной эмболии или для поддержания венозной проходимости.
18. Текущая гипертония с систолическим артериальным давлением ≥150 мм рт. Ст. Или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. Ст. После пероральной антигипертензивной терапии.

19. История основных заболеваний до регистрации, в частности:

    1. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] классификация ≥ степени 2) или сосудистые заболевания (например, аневризма аорты, подверженная риску разрыва), которая требовала госпитализации в течение 12 месяцев до включения, или другие нарушения сердца, которые могут повлиять на оценку безопасности препарата исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда). Пациенты со значительной историей сердца, даже если они контролируются, должны иметь LVEF> 45%.
    2. История эзофагеальных вариконов желудка, тяжелых язв, ран, которые не заживают, фистула брюшной полости, внутрибрюшные абсцессы или острое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до включения.
    3. История артериального тромбоэмболического события, венозного тромбоэмболического события 3 -го и выше, как указано в Национальном институте рака (NCI) общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 5.0, преходящая ишемическая атака, цереброваскулярная авария, гипертованная кризис или гипертованная энцепсия в 6 месяцев до включения.
    4. Острое обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до включения.
    5. История перфорации желудочно -кишечного тракта или свища, история желудочно -кишечной обструкции (включая неполную кишечную обструкцию, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция малой кишки) в течение 6 месяцев до включения.

20. Визуализация в течение периода скрининга показывает, что у пациента есть:

    1. Рентгенологически документированные доказательства крупного кровеносного сосуда в легких при раке.
    2. Рентгенографические доказательства внутриопухолевой кавитации легкого.
21. Активная неконтролируемая инфекция, включая активный туберкулез, известный острый вирусный гепатит В и С в соответствии с серологическими тестами. Пациентам с серологическими последствиями вылеченного вирусного гепатита разрешается включить. Прошлый первичный туберкулез легких у молодежи не состоит из индикации. Прошлая история болезни туберкулеза не представляет собой противопоказание, при условии, что пациент лечился в течение не менее 6 месяцев антибиотиком лечения против туберкулеза.
22. Пациенты с известным анамнезом положительного теста на ВИЧ или известных СПИДа, которые не получали эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) в течение последних 4 недель и которые имеют вирусную нагрузку ВИЧ> 200 экземпляров/мл, независимо от количества Т-клеток CD4+.
23. Живая ослабленная вакцина, полученная в течение 30 предыдущих дней; МРНК и аденовирусная векторная вакцина против SARS-COV2 допускается.
24. Неспособность соблюдать процедуры изучения или последующего наблюдения, как оценено исследователем референта.
25. Известная аллергия или гиперчувствительность к изучению лечения или любого наполнения.
26. Сопутствующее лечение еще одним экспериментальным лечением или участием в другом клиническом исследовании.
27. Пациент, который подвергается правовой защите или не может выразить свою волю.