Avaliando o IvonesCimab como um tratamento potencial para pacientes com mesotelioma pleural cujo câncer retornou após imunoterapia e quimioterapia anteriores (Bi-MAPS)

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado assinado. Os sujeitos devem ter assinado e datado de um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pela IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes do desempenho de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo que não fazem parte dos cuidados normais do sujeito.

   Os sujeitos devem estar dispostos e capazes de cumprir as visitas programadas, o cronograma de tratamento e os testes de laboratório.

2. O mesotelioma pleural comprovado histologicamente (sem citologia permitida, recomendada biópsias por toracoscopia).

   Nota: A certificação de patologia da NetMeso/Mesopath de rede de especialistas nacionais deve ser verificada como já feito em rotina na França pelo especialista regional do Netmeso MTB para PM (ou certificação nacional similar se o paciente tivesse seu diagnóstico de PM obtido fora da França, por exemplo, Bélgica).

3. Progressão documentada por tomografia computadorizada com injeção de iodo de acordo com o RECIST modificado 1.1 para o mesotelioma (mRecist 1.1; espessura pleural perpendicular à parede torácica ou mediastina de 7 mm ou mais, em 2 posições, em 3 níveis separados em cortes transversais de tomografia computadorizada, pelo menos 1 cm de diferença, a soma de 6 medições que definem uma medida unidimensional pleural) ou de acordo com a Recist 1.1 para mediastinais nós ou lesão metastática, após o máximo 2 linhas, incluindo imunoterapia pelo nivolumab ± ipilimumab e quimioterapia P/P padrão [com (no total máximo de 40% dos pacientes) ou sem bevacizumab], sequencialmente (independentemente da ordem de tratamento) ou combinação de primeira linha quimioterapia padrão + IO (pembrolizumab ou outro medicamento de investigação de IO, mas sem medicamento antiangiogênico).
4. Doença mensurável de acordo com o mRecist 1.1.
5. ECOG PS 0 ou 1.
6. Perda de peso <10% dentro de 3 meses após a entrada do estudo.
7. Idade ≥ 18 anos.
8. Expectativa de vida> 3 meses.
9. Amostras patológicas disponíveis (pelo menos 10 lâminas das biópsias de toracoscopia) para análises centralizadas de PD-L1, MTAP, imuno-histoquímica e NGS / transcriptoma, todos os slides revisados ​​centralmente pelo mesopata do painel francês para a certificação histológica do mesotelioma. Se o tecido do arquivo for insuficiente ou indisponível, o paciente ainda poderá ser elegível após a discussão com o IFCT.

10. Funções biológicas adequadas:

    Depuração da creatinina ≥45 ml/min (Cockroft ou MDRD ou CKD-EPI); Neutrófilos

    ≥1500/mm3; plaquetas ≥100 000/mm3; hemoglobina ≥9 g/dL; AST e ALT <3 X ULN, Bilirrubina total <2 x ULN (pacientes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert devem ter AST e ALT ≤5 x ULN e uma linha de bilirrubina total ≤2 x uln), proteína urina <2+ ou 24 horas Quantificação de proteína urina <1,0 g, tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​x ULN, e tempo parcial da protrombina (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas à coagulopatia ou sejam secundárias à coagulação profilática).

11. Mulheres de potencial de gravidez e sexualmente ativo devem usar um método de contracepção altamente eficaz nos 28 dias anteriores à primeira dose e durante os 6 meses após a última dose de tratamento. As mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
12. Para indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com mulheres de potencial de gravidez, um método de contracepção eficaz deve ser usado durante o tratamento e durante os 6 meses após a última dose.
13. Paciente coberto por um seguro nacional de saúde.

Critérios de exclusão:

1. ECOG PS> 1.
2. Tratamento anterior para PM por mais de 2 linhas de tratamento sistêmico, ou pelo bevacizumab (ou outro medicamento antiangiogênico / anti-VEGF), exceto se combinado com quimioterapia P / P [esquema validado por ASCO, NCCN e Diretrizes de ESMO] em Máximo 40% do total de pacientes recrutados (n = 15).
3. Suspeita de doença hiperprogressiva ou progressão rápida do tumor quando tratado por IO anterior (ou seja, Doença progressiva dentro de 9 semanas após o tratamento por nivolumab anterior ± ipilimumab ou imunoterapia alternativa, a partir de C1D1 ou da randomização se imunoterapia experimental anterior).
4. Efusão pleural como a única anormalidade radiológica sem espessura pleural mensurável ou aumento do nó mediastinal.
5. O mesotelioma peritoneal, pericárdico ou tunica vaginalis testículo, sem qualquer envolvimento pleural no momento do diagnóstico.
6. Diagnóstico anterior de adenocarcinoma de qualquer local anatômico nos 3 anos anteriores, com exceção da história do adenocarcinoma da próstata em caso de câncer de próstata localizado com bons fatores prognósticos de acordo com a classificação D'Amico (<T2a, pontuação de Gleason ≤6 e PSA ≤10 Ng /ml), desde que tenham sido tratados em uma modalidade curativa (cirurgia ou radioterapia, sem quimioterapia).
7. Câncer anterior ou ativo nos 3 anos anteriores (exceto pelo carcinoma in situ do colo do útero, ou não pelo câncer de pele de células basais, tratado ou não).
8. Efusão pleural descontrolada, apesar da pleurodese anterior (talco ou outra), exigindo toracocentese (por aspiração pleural) com mais frequência do que a cada 21 dias. No entanto, pacientes com cateter pleural eficiente (IPC) são elegíveis.
9. Metástase cerebral não tratada sintomática (sem radioterapia cerebral inteira ou radioterapia cerebral ablativa estereotática ou sem ressecção cirúrgica). Pelo menos 2 semanas de atraso entre o final da radioterapia e o início do tratamento deve ser respeitado. São permitidos metástases cerebrais assintomáticas, não precisando de corticosteróides (> 10 mg de prednisona equivalente diariamente) ou infusões de manitol.
10. A radioterapia necessária no início do tratamento, exceto a radioterapia paliativa óssea em um local tumoral doloroso ou compressivo (neste caso, as lesões -alvo não devem ser selecionadas na zona irradiada).
11. História da imunodeficiência primária anterior, transplante de órgãos que precisam de um tratamento imunossupressor, qualquer medicamento imunossupressor dentro de 28 dias antes da data do registro ou histórico de toxicidade grave (grau 3/4) por mecanismo imune ligado a outro tratamento imunoterapia para qualquer tipo de doença.
12. Tratamento sistêmico com corticosteróides com dose> 10 mg de prednisona equivalente diariamente, dentro de 14 dias antes do início do tratamento. Os corticosteróides inalados, nasais ou tópicos são permitidos.

13. History of active autoimmune disease, needing systemic immunosuppressive drug, including but not limited to rheumatoid polyarthritis, myasthenia, autoimmune hepatitis, systemic Lupus, Wegener's granulomatosis, vascular thrombosis associated with anti-phospholipid syndrome, Sjogren's syndrome with interstitial pulmonary disease, Guillain-Barré syndrome dentro de 15 anteriores anos, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

    Patients with type I diabetes, or hypothyroidism, or immune cutaneous disease (vitiligo, psoriasis, alopecia) or benign rheumatoid polyarthritis not needing any immunosuppressive systemic treatment or >10 mg daily oral steroids, or benign sicca syndrome (Sjogren) without interstitial lung disease ( ILD), ou história da síndrome do passado de Guillain-Barre Além de 15 anos anteriores, totalmente reversíveis sem sequelas, nenhum tratamento imunossupressor sistêmico nos últimos 20 anos, pode ser incluído. Pacientes com doença da sepultura ou psoríase que não exigem terapia sistêmica nos dois anos anteriores podem ser incluídos.

14. Doença intestinal inflamatória ativa (diverticulose, doença de Crohn, reto-colite hemorrágica, doença celíaca) ou qualquer doença intestinal crônica grave com diarréia não controlada.
15. ILD moderada ou grave pré-existente, avaliada pela tomografia computadorizada de diagnóstico e diminuição do TLCO superior a 35% dos valores normais teóricos vinculados a essa ILD.
16. Principais procedimentos cirúrgicos ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da inclusão ou planos para os principais procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo o cateterismo venoso central e a implantação do porto) dentro de 3 dias antes do registro.
17. História de tendências de sangramento ou coagulopatia, ou sintomas de sangramento clinicamente significativos ou risco dentro de 4 semanas antes da inclusão, incluindo, entre outros, sangramento gastrointestinal; A hemoptise (definida como tossindo ≥ 0,5 colher de chá de sangue fresco ou coágulos sanguíneos pequenos), nota: hemoptise transitória associada à broncoscopia diagnóstica; sangramento nasal / epistaxia (descarga nasal sangrenta é permitida); necessidade de terapia anticoagulante terapêutica dentro de 14 dias antes da inclusão. Nota: A anticoagulação profilática para trombose venosa profunda / embolia pulmonar ou para manter a perviedade venosa é permitida.
18. Hipertensão atual com pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após terapia anti -hipertensiva oral.

19. História das principais doenças antes do registro, especificamente:

    1. Angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da Associação de Coração de Nova York [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular (por exemplo Aneurisma da aorta em risco de ruptura) que exigiu hospitalização dentro de 12 meses antes da inclusão ou outra comprometimento cardíaco que pode afetar a avaliação de segurança do medicamento do estudo (por exemplo. Arritmias mal controladas, isquemia do miocárdio). Pacientes com histórico cardíaco significativo, mesmo que controlados, devem ter uma FEVE> 45%.
    2. História de varizes gástricas esofágicas, úlceras graves, feridas que não curam fístula abdominal, abscessos intra-abdominais ou sangramento gastrointestinal agudo dentro de 6 meses antes da inclusão.
    3. History of arterial thromboembolic event, venous thromboembolic event of Grade 3 and above as specified in National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transient ischemic attack, cerebrovascular accident, hypertensive crisis, or hypertensive encephalopathy within 6 months antes da inclusão.
    4. Exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crônica dentro de 4 semanas antes da inclusão.
    5. História da perfuração do trato ou fístula gastrointestinal, história da obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção extensa do intestino (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) dentro de 6 meses antes da inclusão.

20. A imagem durante o período de triagem mostra que o paciente tem:

    1. Evidências radiologicamente documentadas da invasão ou encenhamento dos vasos sanguíneos pulmonares por câncer.
    2. Evidência radiográfica de cavitação intratumoral pulmonar.
21. Infecção não controlada ativa, incluindo tuberculose ativa, hepatite viral aguda conhecida e C de acordo com testes sorológicos. Pacientes com sequelas sorológicas de hepatite viral curada podem ser incluídas. A tuberculose pulmonar primária passada na juventude não consiste em uma contra-indicação. O histórico de doenças da tuberculose passada não representa uma contra-indicação, desde que o paciente fosse tratado por pelo menos 6 meses pelo tratamento antibiótico anti-tuberculose.
22. Pacientes com histórico conhecido de um teste positivo para o HIV ou AIDS conhecidos que não receberam terapia anti-retroviral eficaz (TARV) nas últimas 4 semanas e que têm carga viral do HIV> 200 cópias/ml, independentemente da contagem de células T CD4+.
23. A vacina viva atenuou os 30 dias anteriores; São permitidos mRNA e vacina anti-SAR-SAR-SAR-SAR-COV2.
24. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo ou acompanhamento, estimados pelo investigador referente.
25. Alergia ou hipersensibilidade conhecidas para estudar tratamento ou qualquer excipiente.
26. Tratamento concomitante com outro tratamento experimental ou participação em outro ensaio clínico.
27. Paciente que está sujeito a proteção legal ou que não pode expressar sua vontade.