Valutazione di Ivonescimab come potenziale trattamento per i pazienti con mesotelioma pleurico il cui cancro è tornato dopo l'immunoterapia e la chemioterapia precedenti (Bi-MAPS)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato firmato. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Ciò deve essere ottenuto prima delle prestazioni di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura della materia.

   I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e i test di laboratorio.

2. Mesotelioma pleurico istologicamente provato (nessuna citologia consentita, biopsie dalla toracoscopia raccomandata).

   Nota: la certificazione di patologia da parte della rete nazionale di rete Netmeso/Mesopath deve essere verificata come già fatto in routine in Francia dall'esperto regionale di Netmeso MTB per PM (o una certificazione nazionale simile se il paziente avesse ottenuto la sua diagnosi PM ottenuta al di fuori della Francia, ad es. Belgio).

3. Progressione documentata mediante TC con iniezione di iodio secondo RECIST MODIFICATO 1.1 per il mesotelioma (Mrecist 1.1; spessore pleurico perpendicolare alla parete toracica o in mediastino di 7 mm o più, su 2 posizioni, a 3 livelli separati su tagli trasversali di CT-scan, almeno 1 cm di distanza, la somma di 6 misurazioni che definiscono una misura pleurica unidimensionale) o secondo Recist 1.1 per nodi mediastinali o lesione metastatica, dopo 2 linee massime tra cui l'immunoterapia mediante nivolumab ± ipilimumab e la chemioterapia P/P standard [con (massimo 40% in totale dei pazienti) o senza bevacizumab], sequenzialmente (indipendentemente dall'ordine di trattamento) o di prima linea) Combinando la chemioterapia standard + IO (pembrolizumab o altro farmaco studiativo IO ma nessun farmaco anti-angiogenico).
4. Malattia misurabile in base a Mrecist 1.1.
5. ECOG PS 0 o 1.
6. Perdita di peso <10% entro 3 mesi dall'ingresso dello studio.
7. Età ≥18 anni.
8. Aspettativa di vita> 3 mesi.
9. Campioni patologici disponibili (almeno 10 diapositive dalle biopsie della toracoscopia) per PD-L1 centralizzati, MTAP, immunoistochimica e analisi NGS / trascrittoma, tutte le diapositive sono state riviste centralmente dal pannello francese mesopatico per la certificazione istologica del mesotelioma. Se il tessuto d'archivio è insufficiente o non disponibile, il paziente può ancora essere idoneo al momento della discussione con IFCT.

10. Funzioni biologiche adeguate:

    Clearance di creatinina ≥45 ml/min (cockroft o MDRD o CKD-EPI); Neutrofili

    ≥1500/mm3; piastrine ≥100 000/mm3; emoglobina ≥9 g/dl; AST e ALT <3 X Uln, bilirubina totale <2 x Uln (pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert devono avere AST e alt ≤5 x Uln e una bilirubina totale basale ≤2 x Uln), proteina di urina <2+ o 24 ore Quantificazione delle proteine ​​delle urine <1,0 g, tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​x Uln e Tempo parziale della protrombina (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (a meno che le anomalie non siano correlate alla coagulopatia o non siano secondarie alla coagulazione profilattica).

11. Le donne di potenziale di gravidanza e sessualmente attive dovrebbero utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace entro i 28 giorni precedenti la prima dose e durante i 6 mesi successivi all'ultima dose di trattamento. Le donne devono avere un siero negativo o un test di gravidanza nelle urine (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco di studio.
12. Per i soggetti maschi che sono sessualmente attivi con le donne con potenziale di gravidanza, durante il trattamento dovrebbe essere utilizzato un metodo di contraccezione efficace durante i 6 mesi successivi all'ultima dose.
13. Paziente coperto da un'assicurazione sanitaria nazionale.

Criteri di esclusione:

1. ECOG PS> 1.
2. Trattamento precedente per PM da più di 2 linee di trattamento sistemico o da Bevacizumab (o un altro farmaco anti-angiogenico / anti-VEGF) tranne se combinato con la chemioterapia P / P [schema convalidato da ASCO, NCCN e ESMO Linee guida] massimo il 40% del totale dei pazienti reclutati (n = 15).
3. Sospetto di malattia iperprogressiva o progressione rapida del tumore se trattata da IO precedente (ad es. Malattia progressiva entro 9 settimane dal trattamento da parte del precedente nivolumab ± ipilimumab o immunoterapia alternativa, a partire da C1D1 o da randomizzazione se precedente immunoterapia sperimentale).
4. Effusione pleurica come unica anomalia radiologica senza spessore pleurico misurabile o ingrandimento del nodo mediastinale.
5. Il mesotelioma peritoneale, pericardico o Tunica vaginalis testelioma, senza alcun coinvolgimento pleurico al momento della diagnosi.
6. Diagnosi precedente di adenocarcinoma da qualsiasi sito anatomico nei 3 anni precedenti, ad eccezione della storia della prostata dell'adenocarcinoma in caso di carcinoma prostatico localizzato con buoni fattori prognostici secondo la classificazione D'Amico (<T2A, GLEAGE ≤6 e PSA ≤10 ng ≤10 ng /ml), a condizione che siano stati trattati in una modalità curativa (chirurgia o radioterapia, senza alcuna chemioterapia).
7. Cancro precedente o attivo nei 3 anni precedenti (ad eccezione del carcinoma in situ già trattato in situ della cervice, o carcinoma della pelle a cellule basali, trattata o meno).
8. Effusione pleurica incontrollata nonostante la pleurodesi precedente (talco o altro), che richiede toracocentesi (per aspirazione pleurica) più spesso di ogni 21 giorni. Tuttavia, i pazienti con catetere pleurico interno efficiente (IPC) sono ammissibili.
9. Metastasi cerebrale non trattata sintomatica (senza precedenti radio cerebrali integrali o radioterapia cerebrale ablativa stereotassica o senza resezione chirurgica). Dovrebbe essere rispettato almeno 2 settimane di ritardo tra la fine della radioterapia e l'inizio del trattamento. Sono ammesse metastasi cerebrali asintomatiche, non che necessitano di corticosteroidi (> 10 mg di prednisone equivalente quotidianamente) o infusioni di mannitolo.
10. Radioterapia necessaria all'inizio del trattamento, ad eccezione della radioterapia palliativa ossea su un sito tumorale doloroso o compressivo (in questo caso, le lesioni target non devono essere selezionate nella zona irradiata).
11. Storia della precedente immunodeficienza primaria, trapianto di organi che necessita di un trattamento immunosoppressore, qualsiasi farmaco immunosoppressivo entro 28 giorni prima della data di registrazione o una storia di grave tossicità (grado 3/4) mediante meccanismo immunitario collegato a un altro trattamento di immunoterapia per qualsiasi tipo di malattia.
12. Trattamento sistemico con corticosteroidi con una dose> 10 mg di prednisone equivalente quotidianamente, entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Sono ammessi corticosteroidi inalati, nasali o topici.

13. Storia della malattia autoimmune attiva, che necessita di un farmaco immunosoppressivo sistemico, incluso ma non limitato alla poliartrosi reumatoide, alla miastenia, all'epatite autoimmune, al lupus sistemico, alla granulomatosi di Wegener, alla tharbarosi vascolare associata alla thrombosi vascolare associata alla brombosi vascolare. Entro 15 precedenti anni, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

    Pazienti con diabete di tipo I o ipotiroidismo o malattia cutanea immunitaria (vitiligine, psoriasi, alopecia) o poliartrosi reumatoide benigna che non necessita di alcun trattamento sistemico immunosoppressivo o di steroidi orali o di Sjogre (Sjogre) senza immunosoppressioni (Sjmacca Benigna (SJogren) senza malattie polmonari interstitili ILD), o storia della sindrome da Guillain-Barre del passato oltre 15 anni precedenti, totalmente reversibili senza sequele, non è possibile includere alcun trattamento immunosoppressivo sistemico negli ultimi 20 anni. I pazienti con malattia di Grave o psoriasi che non richiedono terapia sistemica nei due anni precedenti possono essere inclusi.

14. Malattia intestinale infiammatoria attiva (diverticolosi, malattia di Crohn, retto-coltite emorragica, malattia celiaca) o qualsiasi malattia intestinale cronica grave con diarrea incontrollata.
15. L'ILD moderato o grave preesistente, valutato dalla diagnostica CT-scan e una diminuzione di TLCO superiore al 35% dai valori normali teorici legati a tale ILD.
16. Le principali procedure chirurgiche o un trauma grave entro 4 settimane prima dell'inclusione o dei piani per le principali procedure chirurgiche entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dall'investigatore). Procedure locali minori (escluse il cateterismo venoso centrale e l'impianto di porto) entro 3 giorni prima della registrazione.
17. Storia di tendenze sanguinanti o coagulopatia o sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o rischi entro 4 settimane prima dell'inclusione, incluso ma non limitato a: sanguinamento gastrointestinale; Emoptysi (definito come tosse ≥ 0,5 cucchiaini di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue), Nota: è consentita l'emoptysi transitoria associata alla broncoscopia diagnostica; sanguinamento nasale / epistassi (è consentita la scarica nasale sanguinosa); Necessità di terapia anticoagulante terapeutica entro 14 giorni prima dell'inclusione. Nota: è consentita anticoagulazione profilattica per trombosi vena profonda / embolia polmonare o per mantenere la pervietà venosa.
18. Ipertensione attuale con pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg dopo terapia antiipertensiva orale.

19. Storia delle principali malattie prima della registrazione, in particolare:

    1. Angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione di New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o malattia vascolare (ad es. Aneurisma aortico a rischio di rottura) che richiedeva il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima dell'inclusione, o altri danno cardiaci che possono influire sulla valutazione della sicurezza del farmaco dello studio (ad es. Aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica). I pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllata, dovrebbero avere un LVEF> 45%.
    2. Storia di varici gastriche esofagee, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima dell'inclusione.
    3. STORIA DELLE EVENTO TROMBOEMBOLICA ARTERIARIO, VENOUS Tromboembolico di grado 3 e superiore come specificato nel National Cancer Institute (NCI) Criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE) 5.0, attacco ischemico transitorio, incidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi Prima dell'inclusione.
    4. Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica entro 4 settimane prima dell'inclusione.
    5. Storia di perforazione del tratto gastrointestinale o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (compresa l'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), una vasta resezione intestinale (colectomia parziale o vasta resezione intestinale tenuta) entro 6 mesi prima dell'inclusione.

20. L'imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

    1. Prove documentate radiologicamente di importanti invasione o racchiuso per i vasi sanguigni polmonari per cancro.
    2. Evidenza radiografica della cavitazione intratumorale polmonare.
21. Infezione non controllata attiva tra cui la tubercolosi attiva, l'epatite virale acuta nota B e C secondo test sierologici. I pazienti con sequele sierologiche di epatite virale curata possono essere inclusi. La tubercolosi polmonare primaria in gioventù non consiste in una controindicazione. La storia della malattia della tubercolosi passata non rappresenta una controindicazione a condizione che il paziente sia stato trattato per almeno 6 mesi mediante trattamento antibiotico anti-tubercolosi.
22. Pazienti con una storia nota di un test positivo per l'HIV o AIDS noto che non hanno ricevuto un'efficace terapia antiretrovirale (ART) nelle ultime 4 settimane e che hanno un carico virale dell'HIV> 200 copie/mL, indipendentemente dalla conta delle cellule T CD4+.
23. Il vaccino vivente attenuato ricevuto nei 30 giorni precedenti; Sono consentiti vaccini ant-sars-cov2 vettoriale di mRNA e adenovirus.
24. Incapacità di rispettare le procedure di studio o di follow-up stimato dal investigatore referente.
25. Allergia nota o ipersensibilità allo studio del trattamento o di qualsiasi eccipiente.
26. Trattamento concomitante con un altro trattamento sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica.
27. Paziente che è soggetto a protezione legale o che non è in grado di esprimere la sua volontà.