Undersøgelse af remibrutinib (Lou064) Effektivitet og sikkerhed og udforskning af dens virkningsmekanisme hos deltagere med kronisk urticaria

Inkluderingskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke skal opnås inden deltagelse i undersøgelsen.
2. Mandlige og kvindelige deltagere ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​de informerede samtykkeformularer.
3. Cindu -patienter: bekræftet diagnose af Cindu med en varighed på ≥ 4 måneder (defineret som begyndelse af Cindu med understøttende dokumentation (f.eks. Medicinsk registrering, klinisk historie, fotografier) ​​og utilstrækkelig kontrol med H1-AH på lokale label godkendte doser på tidspunktet for randomisering. Responsen på provokationstesten for hver Cindu -undertype er påkrævet før randomisering (enten under screening eller før randomisering på dag 1):
4. Cindu -patienter: Patienter skal være symptomatiske for deres mest generende symptom som vurderet med USADD under baseline med en NRS -score på 3 eller mere

5. CSU-patienter: Diagnose af CSU (Acc. Til Zuberbier et al 2022c) ikke tilstrækkeligt kontrolleret med H1-AH ved godkendte doser alene i mindst 4 uger før randomisering, som defineret af alle følgende:

   • UAS7-score (rækkevidde 0-42) ≥ 16 og HSS7 (interval 0-21) ≥ 8 i løbet af 7 dage før randomisering
   • CSU i ≥ 6 måneder
6. Deltagerne skal være villige og i stand til at deltage i den protokoldefinerede testprocedure i hele undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der har en familiær/arvelig form (f.eks. Familiel kold autoinflammatorisk syndrom, familiær kold urticaria) af målet Cindu, der overvejes til deltagerens optagelse i denne undersøgelse.

2. Sygdomme, bortset fra CSU eller Cindu, med urticaria eller angioødemsymptomer, herunder men ikke begrænset til:

   • urticarial vaskulitis, erythema multiforme, kutan mastocytose (urticaria pigmentosa),
   • Fødevareallergi, der giver urticaria -symptomer, når allergenet ikke undgås af deltagernes diætvaner
   • arvelig eller erhvervet angioødem.
3. Kun Cindu -patienter: For at forhindre enhver forvirrende virkning af CSU -symptomer vil Cindu -studiepopulationen bestå af deltagere med dominerende Cindu og bør ikke have en betydelig andel af CSU -symptomer (der kan gøre vurderingen af ​​Cindu -symptomer vanskelige) i henhold til efterforskerens dom.
4. Kun CSU -patienter: Patienter skal ikke have nogen relevant inducerbar urticaria -trigger
5. Enhver anden hudsygdom, der
6. Kendt eller mistænkt løbende, kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom, herunder, men ikke begrænset til opportunistiske infektioner (f.eks. Tuberkulose, atypiske mycobacterioser, listeriose eller aspergillose) og/eller kendt positivitet for human mmunodeficiencyvirus (HIV) infektion.
7. Bevis for en igangværende hepatitis C-infektion (defineret ved påvisning ved screening af hepatitis C-virusantistoffer (anti-HCVAB) og hepatitis C ribonukleinsyre (HCV-RNA) i deltagere, der er positive for anti-HCVAB) og/eller en igangværende hepatitis B-infektion (defineret ved detektion af hepatitis B-virusoverflade (HBs (HBSag (HBSag (HBSAGen (HBSag) og/eller hepatitis B-virus (HBV) -DNA ved screening;
8. Større kirurgi inden for 8 uger før screening eller planlagt operation i undersøgelsens varighed
9. Evidence of clinically significant cardiovascular (such as but not limited to myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, NYHA Class III/IV left ventricular failure, arrhythmia and uncontrolled hypertension within 12 months prior to Screening), neurological, psychiatric, pulmonary, renal, hepatic, endocrine, metabolic, hematological disorders, gastrointestinal disease or Immunodeficiency, der efter efterforskerens mening ville gå på kompromis med deltagerens sikkerhed, forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller på anden måde udelukke deltagelse eller protokoladhæsion af deltageren
10. Ukontrolleret sygdomstilstand, såsom astma eller inflammatorisk tarmsygdom, eller enhver anden sygdom, hvor fakler ofte behandles med orale eller parenterale kortikosteroider
11. Historie om lymfoproliferativ sygdom eller enhver kendt malignitet eller historie med malignitet af ethvert organsystem inden for de sidste 5 år (undtagen for basalcellekarcinom eller aktinisk keratose, der er blevet behandlet uden bevis for tilbagefald i de sidste 3 måneder, karcinom i situ af livmoderhalsen eller ikke-invasiv maligne kolonpolyper, der er blevet fjernet).

12. Historie eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som indikeret ved klinisk signifikant unormal kreatinin- eller bolleværdier eller unormale urinbestanddele (f.eks. Proteinuri, hæmaturi)

    • Bevis for urinobstruktion eller vanskeligheder med at annullere ved screening
    • Bevis for medfødte nyre abnormiteter med kendt effekt på nyrefunktion
    • Beregnet EGFR <60 ml/min

13. Hæmatologiparametre ved screening:

    • Hemoglobin: <10 g/dl
    • Blodplader: <100.000/mm3
    • Leucocytter: <3.000/mm3
    • Neutrofiler: <1.500/mm3
14. Historie eller nuværende leversygdom inklusive, men ikke begrænset til akut eller kronisk hepatitis, cirrhose eller leverfejl eller aspartataminotransferase (AST)/ alaninaminotransferase (ALT) niveauer på mere end 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller international normaliseret forhold (INR) af mere end 1,5 ved screening
15. Brug af andre undersøgelsesmedicin S inden for 5 halveringstider eller inden for 30 dage (for små molekyler) inden screening eller indtil den forventede farmakodynamiske (PD) -effekt er vendt tilbage til baseline (for biologi), alt efter hvad der er længere; eller længere hvis det kræves af lokale regler
16. Kontraindikationer til eller overfølsomhed over for remibrutinib (eller dets excipienser eller til medikamenter af lignende kemiske klasser) eller andre stoffer, der leveres til forsøgspersoner som redningsmedicin til kontrol af symptomer, såsom antihistaminer.
17. Deltagere, der tager forbudte terapier som anført i afsnit 6.6.2. Især patienter med forbehandling med remibrutinib eller en anden BTK-inhibitor inden for 4 måneder før randomisering
18. Historie om levende eller levende dæmpet vaccine inden for 6 uger før randomisering eller krav til at modtage disse vaccinationer til enhver tid under undersøgelsen af ​​lægemiddelbehandling
19. Krav til anti-plateletmedicin, bortset fra acetylsalicylsyre op til 100 mg/d eller clopidogrel op til 75 mg/d, som er tilladt. Brugen af ​​dobbelt anti-plateletterapi (f.eks. Acetylsalicylsyre + clopidogrel) er forbudt
20. Krav til antikoagulerende medicin (for eksempel warfarin eller nye orale anti-koagulanter (NOAC))
21. Historie om gastrointestinal blødning, fx i samarbejde med brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), der var klinisk relevant (f.eks. Hvor intervention blev indikeret eller krævet indlæggelse af hospitalisering eller blod))
22. Betydelig blødningsrisiko eller koagulationsforstyrrelser
23. Kendt historie eller bevis for løbende alkohol- eller stofmisbrug inden for de sidste 6 måneder før randomisering i henhold til kildeposter.
24. Gravid eller sygepleje (amning) kvinder

25. Kvinder af børnebærende potentiale, defineret som frugtbart, efter menarche og indtil de bliver post-menopausal, medmindre de er permanent sterile, eller de bruger meget effektive præventionsmetoder under dosering i 7 dage efter at have stoppet undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder inkluderer:

    • Total afholdenhed (når dette er i tråd med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil). Bemærk, at periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovuleringsmetoder) og tilbagetrækning ikke er acceptable præventionsmetoder
    • Bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi, total hysterektomi eller bilateral salpingektomi mindst seks uger før den første dosis af studiebehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgning af hormonniveau vurderes hun ikke for at være af børnebærende potentiale.
    • Bilateral tubal okklusion, bilateral tubal ligation (mindst seks uger før den første dosis af studiebehandling)
    • Mandlig partner sterilisering (vasektomi) af mandlig partner (er) af den kvindelige deltager mindst seks måneder før screening). Den vasektomiserede mandlige partner skal være enpartner for denne deltager og modtog medicinsk vurdering af den kirurgiske succes.
    • Anvendelse af oral (østrogen og progesteron), injiceret eller implanterede hormonelle metoder til prævention eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IU'er) eller andre former for hormonal prævention, der har sammenlignelig effektivitet (svigthastighed <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon -kontrollation.

Beslutningen om præventionsmetoden skal gennemgås mindst hver 3. måned for at evaluere det individuelle behov og kompatibilitet af den valgte metode. I tilfælde af brug af hormonel prævention skulle kvinder have været stabile på den samme metode i mindst 3 måneder, før de tog studiebehandling. Kvinder betragtes som post-menopausal, hvis de ikke har menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et stimulerende hormonniveau med høj follikel (FSH) i postmenopausal-området kan bruges til at bekræfte en post-menopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. I mangel af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH -måling imidlertid utilstrækkelig.

Kvinder betragtes som ikke af børnebærende potentiale, hvis de er postmenopausale eller permanent sterileor har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral salpingektomi mindst seks uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgningshormonniveauvurdering betragtes hun ikke som et børnebærende potentiale.

Hvis lokale regler er strengere end de præventionsmetoder, der er anført ovenfor for at forhindre graviditet, gælder lokale regler og vil blive beskrevet i ICF.