Étude de l'efficacité et de la sécurité et de l'exploration de son mécanisme d'action chez les participants à l'urticaire chronique

Critères d'inclusion:

1. Le consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Les participants masculins et féminins ≥ 18 ans au moment de la signature des formulaires de consentement éclairés.
3. Patients de CINDU: diagnostic confirmé de Cindu avec une durée ≥ 4 mois (défini comme le début de la CINDU avec une documentation de soutien (par ex. Record médical, antécédents cliniques, photographies) et un contrôle inadéquat avec H1-AH à l'étiquette locale a approuvé des doses au moment de la randomisation. La réponse au test de provocation pour chaque sous-type Cindu est requise avant la randomisation (soit pendant le dépistage, soit avant la randomisation le jour 1):
4. Patients CINDU: Les patients doivent être symptomatiques pour leur symptôme le plus gênant, tel qu'évalué avec l'USDD pendant la ligne de base avec un score NRS de 3 ou plus

5. Patients du CSU: Diagnostic de CSU (acc. À Zuberbier et al 2022c) non contrôlé de manière adéquate avec H1-AH à des doses approuvées seules pendant au moins 4 semaines avant la randomisation, telles que définies par tous les éléments suivants:

   • Score UAS7 (plage 0-42) ≥ 16 et HSS7 (plage 0-21) ≥ 8 pendant 7 jours avant la randomisation
   • CSU pendant ≥ 6 mois
6. Les participants doivent être disposés et capables d'assister à la procédure de test définie par le protocole tout au long de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Les participants qui ont une forme familiale / héréditaire (par exemple. Syndrome familial de l'auto-inflammatoire à froid, urticaire froide familial) de la cible CINDU qui est considérée pour l'inclusion du participant dans cette étude.

2. Maladies, autres que la CSU ou le CINDU, avec des symptômes d'urticaire ou d'œdème angio-œdème, y compris, mais sans s'y limiter:

   • vascularite urticaire, érythème multiforme, mastocytose cutanée (Urticaria pigmentosa),
   • Les allergies alimentaires produisant des symptômes d'urticaire lorsque l'allergène n'est pas évité par les habitudes alimentaires du participant
   • Héréditaire ou acquis de l'œdème de l'angio.
3. Patients du CINDU uniquement: pour prévenir tout effet de confusion des symptômes de la CSU, la population d'étude de CINDU sera composée de participants présentant des Cindu prédominants et ne devrait pas avoir une part importante des symptômes de la CSU (qui pourrait rendre difficile l'évaluation des symptômes de la CINDU) selon le jugement de l'investigateur.
4. Patients du CSU uniquement: les patients ne devraient pas avoir de déclencheur d'urticaire inductible pertinent
5. Toute autre maladie cutanée associée à des démangeaisons chroniques qui pourraient influencer, de l'avis de l'investigateur, les évaluations et les résultats de l'étude (par exemple, la dermatite atopique, le pemphigoïde bulle, la dermatite herpétiformis, le pruritus sénile, etc.) ou les maladies cutanées associées à des plate-forme unique
6. Maladies infectieuses connues ou suspectées en cours, chroniques ou récurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, les infections opportunistes (par exemple, la tuberculose, les mycobactéries atypiques, la listériose ou l'aspergillose) et / ou la positivité connue pour l'infection par le virus du mmunodéficience humaine (VIH).
7. Evidence of an ongoing Hepatitis C infection (defined by the detection at screening of Hepatitis C virus antibodies (anti-HCVAb) and hepatitis C ribonucleic acid (HCV-RNA) in participants who are positive for anti-HCVAb) and/or an ongoing Hepatitis B infection (defined by the detection of Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) and/or Le virus de l'hépatite B (HBV) -DNA au dépistage; les participants sont positifs pour les anticorps anti-hépatite B (HBC) mais qui sont négatifs pour les anticorps contre le HBSAG et le HBV-ADN peuvent être inclus dans l'étude s'ils acceptent de surveiller le HBSAG et la réactivation du VHB-ADN).
8. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage ou la chirurgie prévue pendant la durée de l'étude
9. Preuve de cardiovasculaire cliniquement significative (comme mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde, maladie cardiaque ischémique instable, NYHA Classe III / IV insuffisance ventriculaire gauche, arythmie et hypertension incontrôlée dans les 12 mois précédant le dépistage), neurologique, psychiatrie, maladie hématologique, rénal, altéral ou endocrine, métal L'immunodéficience qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du participant, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou empêcherait autrement la participation ou l'adhésion au protocole du participant
10. Des états pathologiques incontrôlés, tels que l'asthme, ou la maladie inflammatoire de l'intestin, ou toute autre maladie où les fusées éclairantes sont couramment traitées avec des corticostéroïdes oraux ou parentéraux
11. Des antécédents de maladie lymphoproliférative ou toute tume maternelle ou antécédente de tume maligne de tout système d'organes au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basal ou de la kératose actinique qui ont été traités sans preuve de récidive au cours des 3 derniers mois, de carcinome dans la situation du col de l'utérus ou non invasive des polypes du côlon malignes qui ont été supprimés).

12. L'histoire ou la présence d'une fonction rénale altérée comme indiqué par des valeurs de créatinine ou de BUN spécifiquement anormales cliniquement, ou des constituants urinaires anormaux (par ex. protéinurie, hématurie)

    • Preuve d'obstruction urinaire ou de difficulté à annuler le dépistage
    • Preuve des anomalies rénales congénitales avec un effet connu sur la fonction rénale
    • EGFR calculé <60 ml / min

13. Paramètres d'hématologie au dépistage:

    • Hémoglobine: <10 g / dl
    • Plaquettes: <100 000 / mm3
    • Leucocytes: <3 000 / mm3
    • Neutrophiles: <1 500 / mm3
14. Antécédents ou maladies hépatiques actuelles, y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite aiguë ou chronique, la cirrhose ou l'insuffisance hépatique ou l'aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALT) de plus de 1,5 x limite supérieure de rapport normal (ULN) ou international normalisé (INR) de plus de 1,5 à la dépistage
15. Utilisation d'autres médicaments recherchés dans 5 demi-vies ou dans les 30 jours (pour les petites molécules) avant le dépistage ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique (PD) attendu soit revenu à la ligne de base (pour les biologiques), selon les plus longs; ou plus longtemps si nécessaire par les réglementations locales
16. Contre-indications à ou hypersensibilité au rémibrutinib (ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires) ou à d'autres substances fournies aux sujets comme médicaments de sauvetage pour contrôler les symptômes, tels que les antihistaminiques.
17. Les participants prenant des thérapies interdites comme indiqué dans la section 6.6.2. En particulier les patients atteints de prétraitement avec du remoubrutinib ou un autre inhibiteur BTK dans les 4 mois précédant la randomisation
18. Histoire du vaccin vivant ou vivant atténué dans les 6 semaines précédant la randomisation ou l'exigence de recevoir ces vaccinations à tout moment pendant l'étude
19. Besoin de médicaments anti-plaquettes, à l'exception de l'acide acétylsalicylique jusqu'à 100 mg / j ou du clopidogrel jusqu'à 75 mg / D qui sont autorisés. L'utilisation de la double thérapie anti-plaquette (par exemple, l'acide acétylsalicylique + clopidogrel) est interdite
20. Exigence pour les médicaments anticoagulants (par exemple, la warfarine ou les nouveaux anti-coagulants oraux (NOAC))
21. Antécédents de saignement gastro-intestinal, par exemple, en association avec l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui était cliniquement pertinent (par exemple, où l'intervention a été indiquée ou nécessitant une hospitalisation ou une transfusion sanguine)
22. Risque de saignement significatif ou troubles de coagulation
23. Antécédents ou preuves connues de l'abus d'alcool ou de drogues en cours au cours des 6 derniers mois avant la randomisation conformément aux dossiers source.
24. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitement)

25. Les femmes de potentiel de procréation, définies comme fertiles, suivant la ménarche et jusqu'à devenir post-ménopause à moins qu'elles ne soient permanentes stériles ou qu'elles utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant le dosage pendant 7 jours après l'arrêt du traitement de l'étude. Les méthodes de contraception très efficaces comprennent:

    • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant). Notez que l'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes sympothermales, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Oophorectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, hystérectomie totale ou salpingectomie bilatérale au moins six semaines avant la première dose de traitement de l'étude. En cas d'oophorectomie seule, ce n'est que lorsque le statut de reproduction de la femme a été confirmé par évaluation du niveau des hormones de suivi est considérée comme n'ayant pas de potentiel de procréation.
    • Occlusion tubaire bilatérale, ligature tubaire bilatérale (au moins six semaines avant la première dose de traitement de l'étude)
    • La stérilisation des partenaires masculins (vasectomie) des partenaires masculins de la participante féminine au moins six mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasctomisé devrait être un partenaire unique pour ce participant et a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical.
    • Utilisation de méthodes hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées de contraception ou de placement d'un dispositif intra-utérine (DIU) ou intra-utérin (IUS), ou d'autres formes de contraception hormonale qui ont une efficacité comparable (taux de défaillance <%), par exemple une hormonal vaginal ou une opération d'efficacité hormonale.

La décision sur la méthode contraceptive doit être examinée au moins tous les 3 mois pour évaluer les besoins individuels et la compatibilité de la méthode choisie. En cas d'utilisation de la contraception hormonale, les femmes auraient dû être stables sur la même méthode pendant au moins 3 mois avant de prendre un traitement à l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées si elles n'ont pas de règles pendant 12 mois sans une autre cause médicale. Un niveau d'hormone stimulant follicule (FSH) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas la contraception hormonale ou l'hormonothérapie de remplacement. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure FSH est insuffisante.

Les femmes ne sont pas considérées comme un potentiel de procréation si elles sont post-ménopausées ou stérileur en permanence ont eu une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une salpingctomie bilatérale au moins six semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Dans le cas de l'oophorectomie seule, ce n'est que lorsque le statut de reproduction de la femme a été confirmé par évaluation du niveau hormonal de suivi est qu'elle ne soit pas considérée comme d'un potentiel de procréation.

Si les réglementations locales sont plus strictes que les méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans l'ICF.