Studio di remibrutinib (LOU064) Efficacia e sicurezza ed esplorazione del suo meccanismo d'azione nei partecipanti con orticaria cronica

Criteri di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
2. Partecipanti maschi e femmine di età ≥ 18 anni al momento della firma delle forme di consenso informato.
3. Pazienti Cindu: diagnosi confermata di Cindu con una durata di ≥ 4 mesi (definita come insorgenza di Cindu con documentazione di supporto (ad es. Registrazione medica, storia clinica, fotografie) e controllo inadeguato con H1-AH a dosi approvate dall'etichetta locale al momento della randomizzazione. La risposta al test di provocazione per ciascun sottotipo Cindu è richiesta prima della randomizzazione (durante lo screening o prima della randomizzazione il giorno 1):
4. Pazienti Cindu: i pazienti devono essere sintomatici per il loro sintomo più fastidioso, come valutato con l'USDD durante il basale con un punteggio NRS di 3 o più

5. Pazienti di CSU: diagnosi di CSU (ACC. A Zuberbier et al 2022c) non adeguatamente controllata con H1-AH a dosi approvate da solo per almeno 4 settimane prima della randomizzazione, come definito da tutte le seguenti:

   • Punteggio UAS7 (intervallo 0-42) ≥ 16 e HSS7 (intervallo 0-21) ≥ 8 per 7 giorni prima della randomizzazione
   • CSU per ≥ 6 mesi
6. I partecipanti devono essere disposti e in grado di partecipare alla procedura di prova definita dal protocollo durante lo studio.

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti che hanno una forma familiare/ereditaria (ad es. Sindrome autoinfiammatoria a freddo familiare, orticaria a freddo familiare) del Cindu bersaglio che viene preso in considerazione per l'inclusione del partecipante in questo studio.

2. Malattie, diverse da CSU o Cindu, con sintomi di orticaria o angioedema inclusi ma non limitati a:

   • vasculite orticaria, eritema multiforme, mastocitosi cutanea (orticaria pigmentosa),
   • Allergie alimentari che producono sintomi di orticaria quando l'allergene non è evitato dalle abitudini alimentari del partecipante
   • Angiedema ereditario o acquisito.
3. Solo pazienti con Cindu: per prevenire qualsiasi effetto confondente dei sintomi della CSU, la popolazione dello studio Cindu consisterà in partecipanti con Cindu predominante e non dovrebbe avere una quota significativa dei sintomi della CSU (che potrebbe rendere difficile la valutazione dei sintomi del Cindu) secondo il giudizio dello investigatore.
4. Solo pazienti con CSU: i pazienti non devono avere innesco di orticaria inducibile rilevante
5. Qualsiasi altra malattia cutanea associata al prurito cronico che potrebbe influenzare, secondo l'opinione dello studio, le valutazioni e i risultati dello studio (ad esempio, dermatite atopica, pemfigoide bolle, dermatite herpetiformis, prurito senile, ecc.) O Malattie della pelle associate solo a Wheals e nessun ITCH, ad est, cingo
6. Malattia infettiva in corso, cronica o ricorrente conosciuta o sospetta, ma non limitata alle infezioni opportunistiche (ad es. Tubercolosi, micobatteri atipica, listeriosi o aspergillosi) e/o positività nota per il virus della mmunodeficienza umana (HIV).
7. Prova di un'infezione da epatite C in corso (definita dal rilevamento allo screening degli anticorpi del virus dell'epatite C (anti-HCVAB) e dell'acido ribonucleico dell'epatite C (HCV-RNA) nei partecipanti che sono positivi per l'anti-HCVAB) e/o una infezione da epatite B in corso (definita dalla rilevazione di epatite B) e virus dell'epatite B (HBV) -DNA allo screening;
8. Importante intervento chirurgico entro 8 settimane prima dello screening o della chirurgia pianificata per la durata dello studio
9. Prove di cardiovascolari clinicamente significativi (come ma non limitato all'infarto miocardico, cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra di classe III/IV NYHA, aritmia e ipertensione non controllata entro 12 mesi prima dello screening, neurologica, psichiatrica, polmonare, renali, renali, emitaboliche, ematologiche, ematologiche, ematologiche, ematologiche, ematologiche, ematologiche, ematologiche, ematologiche, ematologiche e immutazione ematologica, disordinate immotuali, emutanessali, disordinate immotuali o immossitologiche) Secondo l'investigatore, comprometterebbe la sicurezza del partecipante, interferirà con l'interpretazione dei risultati dello studio o impedirebbe altrimenti la partecipazione o l'adesione al protocollo del partecipante
10. Stati patologici non controllati, come l'asma, o malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi altra malattia in cui i razzi sono comunemente trattati con corticosteroidi orali o parenteli
11. Storia di malattia linfoproliferativa o qualsiasi malignità o storia di malignità di qualsiasi sistema di organizzazioni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o della cheratosi actinica che sono state trattate senza evidenza di recidiva negli ultimi 3 mesi, carcinoma in situ della cervice non invasiva che sono stati rimossi il polipi di colon che sono stati rimossi).

12. Storia o presenza di funzionalità renale alterata come indicato da valori di creatinina o BUN clinicamente significativamente anormale o costituenti urinari anormali (ad es. Proteinuria, Ematuria)

    • Prove di ostruzione urinaria o difficoltà a annullare lo screening
    • Prove di anomalie renali congenite con effetto noto sulla funzione renale
    • EGFR calcolato <60 ml/min

13. Parametri di ematologia allo screening:

    • Emoglobina: <10 g/dl
    • Piastrine: <100.000/mm3
    • Leucociti: <3.000/mm3
    • Neutrofili: <1.500/mm3
14. Storia o malattia epatica attuale, incluso ma non limitato a epatite acuta o cronica, cirrosi o insufficienza epatica o aspartato aminotransferasi (AST)/ alanina aminotransferasi (ALT) di oltre 1,5 x limite superiore del limite normale (Uln) o internazionale (INR) di oltre 1,5 allo screening
15. L'uso di altri farmaci sperimentali S entro 5 emivite o entro 30 giorni (per piccole molecole) prima dello screening o fino a quando l'effetto farmacodinamico previsto (PD) è tornato al basale (per biologici), a seconda di quale sia più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali
16. Controindicazioni o ipersensibilità alla remibrutinib (o ai suoi eccipienti o ai farmaci di classi chimiche simili) o ad altre sostanze fornite ai soggetti come farmaci per il salvataggio per controllare i sintomi, come gli antistaminici.
17. I partecipanti che assumono terapie proibite come elencate nella Sezione 6.6.2. In particolare pazienti con pretrattamento con remibrutinib o un altro inibitore BTK entro 4 mesi prima della randomizzazione
18. Storia del vaccino vivente o attenuato dal vivo entro 6 settimane prima della randomizzazione o del requisito per ricevere queste vaccinazioni in qualsiasi momento durante il trattamento farmacologico dello studio
19. Requisito per i farmaci anti-piastrine, ad eccezione dell'acido acetilsalicilico fino a 100 mg/d o clopidogrel fino a 75 mg/d che sono consentiti. È vietato l'uso di una doppia terapia anti-platelet (ad es. Acido acetilsalicilico + clopidogrel)
20. Requisito per i farmaci anticoagulanti (ad esempio, warfarin o nuovi anti-coagulanti orali (NOAC))
21. Storia del sanguinamento gastrointestinale, ad esempio, in associazione con l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che era clinicamente rilevante (ad esempio, dove è stato indicato l'intervento o che richiedeva l'ospedale o la trasfusione di sangue)
22. Significativo rischio di sanguinamento o disturbi della coagulazione
23. Storia conosciuta o evidenza di abuso di alcol o droghe in corso negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione secondo i registri della fonte.
24. Donne incinte o infermieristiche (allattamento)

25. Le donne del potenziale portante per bambini, definite come fertili, a seguito del menarca e fino a diventare post-menopausa a meno che non siano permanenti sterili o stanno usando metodi di contraccezione altamente efficaci durante il dosaggio per 7 giorni dopo aver interrotto il trattamento dello studio. I metodi di contraccezione altamente efficaci includono:

    • L'astinenza totale (quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del partecipante). Si noti che l'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi di post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili
    • Ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia, isterectomia totale o salpingectomia bilaterale almeno sei settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. In caso di ooforectomia da sola, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello dell'ormone di follow-up, è considerata non di potenziale grave.
    • Occlusione tubarica bilaterale, legatura bilaterale tubal (almeno sei settimane prima della prima dose di trattamento dello studio)
    • Stirizzazione dei partner maschili (vasectomia) dei partner maschili della partecipante femmina almeno sei mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere un solo partner per quel partecipante e ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.
    • Uso di metodi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati di contraccezione o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o del sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale dell'ormone.

La decisione sul metodo contraccettivo dovrebbe essere rivista almeno ogni 3 mesi per valutare le esigenze individuali e la compatibilità del metodo scelto. In caso di utilizzo della contraccezione ormonale, le donne avrebbero dovuto essere stabili sullo stesso metodo per un minimo di 3 mesi prima di prendere il trattamento dello studio. Le donne sono considerate post-menopausa se non hanno mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello di ormone stimolante (FSH) ad alto follicolo nell'intervallo postmenopausale può essere usato per confermare uno stato post-menopausa nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione FSH è insufficiente.

Le donne non sono considerate un potenziale grave per bambini se sono post-menopausa o permanentemente sterili hanno avuto ooforectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o salpingectomia bilaterale almeno sei settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Nel caso dell'ooforectomia da sola, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello dell'ormone di follow-up non è considerata un potenziale infantile.

Se le normative locali sono più rigorose dei metodi di contraccezione sopra elencati per prevenire la gravidanza, si applicano i regolamenti locali e saranno descritti nell'ICF.