Estudio de eficacia y seguridad y exploración de remibrutinib (Lou064) de su mecanismo de acción en participantes con urticaria crónica

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado firmado debe obtenerse antes de participar en el estudio.
2. Participantes masculinos y femeninos ≥ 18 años de edad al momento de la firma de los formularios de consentimiento informado.
3. Pacientes de CINDU: diagnóstico confirmado de Cindu con una duración de ≥ 4 meses (definido como inicio de Cindu con documentación de apoyo (p. Ej. Registro médico, historial clínico, fotografías) y control inadecuado con H1-AH en dosis aprobadas por la etiqueta local en el momento de la aleatorización. Se requiere la respuesta a la prueba de provocación para cada subtipo CINDU antes de la aleatorización (ya sea durante la detección o antes de la aleatorización del día 1):
4. Pacientes de CINDU: los pacientes deben ser sintomáticos para su síntoma más molesto como se evalúa con el USDD durante la línea de base con una puntuación NRS de 3 o más

5. Pacientes de CSU: diagnóstico de CSU (Acc. A Zuberbier et al 2022c) no controlado adecuadamente con H1-AH en dosis aprobadas solo durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización, como se define en todos los siguientes:

   • Puntaje UAS7 (rango 0-42) ≥ 16 y HSS7 (rango 0-21) ≥ 8 durante 7 días antes de la aleatorización
   • CSU por ≥ 6 meses
6. Los participantes deben estar dispuestos y capaces de asistir al procedimiento de prueba definido por el protocolo durante todo el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Participantes que tienen una forma familiar/hereditaria (p. Ej. Síndrome autoinflamatorio frío familiar, urticaria fría familiar) de la Cindu objetivo que se está considerando para la inclusión del participante en este estudio.

2. Enfermedades, distintas de CSU o Cindu, con síntomas de urticaria o angioedema que incluyen, entre otros,:

   • vasculitis urticaria, eritema multiforme, mastocitosis cutánea (urticaria pigmentosa),
   • Alergias alimentarias que producen síntomas de urticaria cuando el alergeno no es evitado por los hábitos dietéticos del participante
   • Angioedema hereditario o adquirido.
3. Solo pacientes con Cindu: para prevenir cualquier efecto de confusión de los síntomas de CSU, la población de estudio de Cindu consistirá en participantes con Cindu predominante y no debería tener una parte significativa de los síntomas de CSU (que podría dificultar la evaluación de los síntomas de Cindu) según el juicio del investigador.
4. Solo pacientes con CSU: los pacientes no deben tener un desencadenante de urticaria inducible relevante
5. Cualquier otra enfermedad de la piel asociada con picazón crónica que pueda influir, en la opinión del investigador, las evaluaciones y los resultados del estudio (por ejemplo, la dermatitis atópica, el pénfigo buloso, la dermatitis herpetiforme, la prúritus senil, etc.) o las enfermedades de la piel asociadas con solo traduz
6. Enfermedad infecciosa continua, crónica o recurrente conocida o sospecha que incluye, entre otros, infecciones oportunistas (por ejemplo, tuberculosis, micobacteriosis atípicas, listeriosis o aspergilosis) y/o positividad conocida para la infección por virus de munodeficiencia humana (VIH).
7. Evidence of an ongoing Hepatitis C infection (defined by the detection at screening of Hepatitis C virus antibodies (anti-HCVAb) and hepatitis C ribonucleic acid (HCV-RNA) in participants who are positive for anti-HCVAb) and/or an ongoing Hepatitis B infection (defined by the detection of Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) and/or hepatitis B ADN de virus (HBV) en la detección;
8. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la detección o cirugía planificada durante la duración del estudio
9. Evidencia de cardiovascular clínicamente significativo (como no se limita al infarto de miocardio, la falla ventricular izquierda de clase III/IV inestable y la hipertensión no controlada dentro de los 12 meses previos a la detección de la detección neurológica, psiciátrica, psiquiatría, hepática, hepática, endocrino, metabólica, hematológicos, hematológicos, hematológicos, hematológicos, gastroneo gaseoso, inmunedural, inmunodio, inmunodealodio, hematestinal, hematológica, hematológica, hematológica, hematológica, gastroneo inmunodealio, gaseoso, inmunodealodio, inmunodealodio, gaseodio, gaseodio, gaseodio, gaseodio, gaseodio, gaseodio, gaseodio, hematestinal, hematológica, hematológica, gaseosa, gastrina, gastrina. que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante, interferiría con la interpretación de los resultados del estudio o impediría la participación o la adherencia al protocolo del participante
10. La enfermedad no controlada estados, como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal, o cualquier otra enfermedad donde las bengalas se tratan comúnmente con corticosteroides orales o parenterales
11. Historia de la enfermedad linfoproliferativa o cualquier malignidad o antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos en los últimos 5 años (a excepción del carcinoma de células basales o la queratosis actínica que se han tratado sin evidencia de recurrencia en los últimos 3 meses, carcinoma in situ de cervix o pólizas malignas no invasivas que se han eliminado).

12. Historia o presencia de la función renal deteriorada como lo indican los valores clínicamente significativamente anormales de creatinina o BUN, o constituyentes urinarios anormales (p. Ej. proteinuria, hematuria)

    • Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para anular el examen
    • Evidencia de anormalidades renales congénitas con un efecto conocido sobre la función renal
    • EGFR calculado <60 ml/min

13. Parámetros de hematología en la detección:

    • Hemoglobina: <10 g/dl
    • Plaquetas: <100,000/mm3
    • Leucocitos: <3,000/mm3
    • Neutrófilos: <1,500/mm3
14. Historia o enfermedad hepática actual que incluye, entre otros, hepatitis aguda o crónica, cirrosis o insuficiencia hepática o niveles de aminotransferasa de aspartato (AST)/ alanina aminotransferasa (ALT) de más de 1.5 x límite superior de normalidad (ULN) o una relación normalizada internacional (INR) de más de 1.5 en la detección de la detección de la detección de la detección de la detección de
15. El uso de otros medicamentos de investigación dentro de 5 vidas medias o dentro de los 30 días (para moléculas pequeñas) antes de la detección o hasta que el efecto farmacodinámico (PD) esperado haya vuelto a la línea de base (para productos biológicos), lo que sea más largo; o más largo si lo requiere las regulaciones locales
16. Las contraindicaciones o la hipersensibilidad al remibrutinib (o sus excipientes o a los medicamentos de clases químicas similares) u otras sustancias proporcionadas a los sujetos como medicamentos para rescate para controlar los síntomas, como las antihistaminas.
17. Los participantes que toman terapias prohibidas como se enumeran en la Sección 6.6.2. En particular, pacientes con pretratamiento con remibrutinib u otro inhibidor de BTK dentro de los 4 meses previos a la aleatorización
18. Historia de la vacuna viva o viva atenuada dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización o requisito de recibir estas vacunas en cualquier momento durante el tratamiento del tratamiento farmacológico
19. Requisito de medicamentos contra la plateletos, a excepción del ácido acetilsalicílico de hasta 100 mg/d o clopidogrel hasta 75 mg/d que están permitidos. Se prohíbe el uso de la terapia antigplateletaria dual (por ejemplo, ácido acetilsalicílico + clopidogrel)
20. Requisito para la medicación anticoagulante (por ejemplo, warfarina o novedosos anticoagulantes orales (NOAC))
21. Historia de sangrado gastrointestinal, por ejemplo, en asociación con el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que era clínicamente relevante (por ejemplo, donde la intervención se indicó o requirió hospitalización o transfusión de sangre)
22. Trastornos significativos de riesgo hemorrágico o coagulación
23. Historia conocida o evidencia de abuso continuo de alcohol o drogas en los últimos 6 meses antes de la aleatorización según los registros de la fuente.
24. Mujeres embarazadas o de lactancia (amamantar)

25. Las mujeres con potencial de hijos, definidas como fértiles, después de la menarquia y hasta que se vuelvan posmenopáusicas a menos que sean estériles permanentes o estén utilizando métodos de anticoncepción altamente efectivos durante la dosificación durante 7 días después de detener el tratamiento del estudio. Los métodos de anticoncepción altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del participante). Tenga en cuenta que la abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma, métodos posteriores a la ovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables
    • Ooforectomía bilateral con o sin histerectomía, histerectomía total o salpingectomía bilateral al menos seis semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, no se considera un potencial de inicio.
    • Oclusión bilateral de tubales, ligadura bilateral tubárica (al menos seis semanas antes de la primera dosis de tratamiento de estudio)
    • Esterilización de pareja masculina (vasectomía) de pareja masculina de la participante femenina al menos seis meses antes de la detección). La pareja masculina vasectomizada debe ser un socio exclusivo para ese participante y recibió una evaluación médica del éxito quirúrgico.
    • Uso de métodos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados de anticoncepción o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo de ejemplo de anillo hormal hormonmal hormonal.

La decisión sobre el método anticonceptivo debe revisarse al menos cada 3 meses para evaluar la necesidad individual y la compatibilidad del método elegido. En caso de uso de la anticoncepción hormonal, las mujeres deberían haber sido estables en el mismo método durante un mínimo de 3 meses antes de recibir el tratamiento del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas si no tienen menstruaciones durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un alto nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.

Las mujeres no se consideran de potencial que contiene hijos si son posmenopáusicas o estérilor permanentemente han tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o salpingectomía bilateral al menos seis semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación de nivel de hormona de seguimiento no se considera un potencial de relieve.

Si las regulaciones locales son más estrictas que los métodos de anticoncepción enumerados anteriormente para prevenir el embarazo, se aplican las regulaciones locales y se describirán en el ICF.