Studie van remibrutinib (Lou064) Werkzaamheid en veiligheid en verkenning van het werkingsmechanisme bij deelnemers met chronische urticaria

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
2. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsformulieren.
3. Cindu -patiënten: bevestigde diagnose van Cindu met een duur van ≥ 4 maanden (gedefinieerd als begin van Cindu met ondersteunende documentatie (bijv. Medisch dossier, klinische geschiedenis, foto's) en onvoldoende controle met H1-aH bij het lokale label goedgekeurde doses op het moment van randomisatie. De reactie op de provocatietest voor elk Cindu -subtype is vereist vóór randomisatie (tijdens screening of voorafgaand aan randomisatie op dag 1):
4. Cindu -patiënten: patiënten moeten symptomatisch zijn voor hun meest hinderlijke symptoom zoals beoordeeld met de USDD tijdens de basislijn met een NRS -score van 3 of meer

5. CSU-patiënten: diagnose van CSU (ACC. TO ZUBERBIER et al 2022C) niet voldoende gecontroleerd met H1-aH bij goedgekeurde doses alleen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie, zoals gedefinieerd door alle volgende:

   • UAS7-score (bereik 0-42) ≥ 16 en HSS7 (bereik 0-21) ≥ 8 gedurende 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
   • CSU voor ≥ 6 maanden
6. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om de protocol gedefinieerde testprocedure tijdens het onderzoek bij te wonen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die een familiale/erfelijke vorm hebben (bijv. Familiaal koud auto -inflammatoire syndroom, familiale koude urticaria) van de doelcindu die wordt overwogen voor de opname van de deelnemer in deze studie.

2. Ziekten, anders dan CSU of Cindu, met urticaria of angio -oedeemsymptomen inclusief maar niet beperkt tot:

   • Urticarial vasculitis, erytheem multiforme, cutane mastocytose (urticaria pigmentosa),
   • Voedselallergieën die urticaria -symptomen opleveren wanneer het allergeen niet wordt vermeden door de voedingsgewoonten van de deelnemer
   • Erfelijk of verworven angio -oedeem.
3. Alleen Cindu -patiënten: om een ​​verwarrend effect van CSU -symptomen te voorkomen, zal de Cindu -onderzoekspopulatie bestaan ​​uit deelnemers met de overheersende Cindu en zou geen significant aandeel CSU -symptomen moeten hebben (dat de beoordeling van Cindu -symptomen moeilijk kan maken) volgens het oordeel van de onderzoeker.
4. Alleen CSU -patiënten: patiënten moeten geen relevante induceerbare urticaria -trigger hebben
5. Elke andere huidziekte geassocieerd met chronische jeuk die naar de mening van de onderzoeker de evaluaties en resultaten van de onderzoeker kan beïnvloeden (bijv. Atopische dermatitis, bulleuze pemfigoïde, dermatitis herpetiformis, seniele pruritus, enz.) Of huidziekten geassocieerd met alleen wijsten en geen asymptomische derm
6. Bekende of vermoedelijke voortdurende, chronische of terugkerende infectieuze ziekte inclusief maar niet beperkt tot opportunistische infecties (bijv. Tuberculose, atypische mycobacterioses, listeriose of aspergillose) en/of bekende positiviteit voor humaan mmunodeficiëntievirus (HIV) infectie.
7. Bewijs van een lopende hepatitis C-infectie (gedefinieerd door de detectie bij screening van hepatitis C-virus-antilichamen (anti-HCVAB) en hepatitis C ribonucleïnezuur (HCV-RNA) bij deelnemers die positief zijn voor anti-hcvab) en/of een doorgaande hepatitis B-infectie (gedefinieerd door de detectie van hpatitis oppervlakte-antigen (HBSAG) Hepatitis B-virus (HBV) -DNA bij screening; deelnemers die positief zijn voor anti-hepatitis B-kern (HBC) antilichamen, maar die negatief zijn voor antilichamen tegen HBSAG en HBV-DNA kunnen in de studie worden opgenomen als ze overeenkomen om te monitoren op HBV-DNA-reactivering).
8. Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan de screening of geplande chirurgie voor de duur van de studie
9. Bewijs van klinisch significant cardiovasculair (zoals maar niet beperkt tot een myocardinfarct, onstabiele ischemische hartziekte, NYHA Klasse III/IV linker ventriculair falen, aritmie en ongecontroleerde hypertensie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening), psychiatrisch, nier, nier, hepatisch, hepatic, metabolie, metabolie, metabolie, metabolie, metabolie, metabolie. Dat zou volgens de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar brengen, de interferatie van de onderzoeksresultaten verstoren of anderszins participatie of protocol -therapietrouw van de deelnemer uitsluiten
10. Ongecontroleerde ziektetoestanden, zoals astma of inflammatoire darmaandoeningen, of een andere ziekte waarbij fakkels vaak worden behandeld met orale of parenterale corticosteroïden
11. Geschiedenis van lymfoproliferatieve ziekte of enige bekende maligniteit of geschiedenis van maligniteit van enig orgaansysteem in de afgelopen 5 jaar (behalve voor basale celcarcinoom of actinische keratose die zijn behandeld zonder bewijs van recidief in de afgelopen 3 maanden, carcinoom in situ van de baarmoederhals of niet-invasieve kwaadaardige colonpolen die zijn verwijderd).

12. Geschiedenis of aanwezigheid van een verminderde nierfunctie zoals aangegeven door klinisch significant abnormale creatinine- of Bun -waarden, of abnormale urinewegen (b.v. proteïnurie, hematurie)

    • Bewijs van urine -obstructie, of moeilijkheid bij het ongeldig maken bij screening
    • Bewijs van aangeboren nierafwijkingen met bekend effect op de nierfunctie
    • Berekende EGFR <60 ml/min

13. Hematologieparameters bij screening:

    • Hemoglobine: <10 g/dl
    • Bloedplaatjes: <100.000/mm3
    • Leucocyten: <3.000/mm3
    • Neutrofielen: <1.500/mm3
14. Geschiedenis of huidige leverziekte inclusief maar niet beperkt tot acute of chronische hepatitis, cirrose of leverfalen of aspartaataminotransferase (AST)/ alanine aminotransferase (ALT) niveaus van meer dan 1,5 x bovengrens van normale (uln) of internationaliseerde verhouding (inr) van meer dan 1,5 van meer dan 1,5
15. Het gebruik van andere onderzoeksmedicijnen S binnen 5 halfwaardetijden of binnen 30 dagen (voor kleine moleculen) voorafgaand aan screening of totdat het verwachte farmacodynamische (PD) effect is teruggekeerd naar de basislijn (voor biologici), afhankelijk van welke langer is; of langer indien nodig door lokale voorschriften
16. Contra -indicaties voor of overgevoeligheid voor remibrutinib (of zijn hulpstoffen of geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen) of andere stoffen die aan de proefpersonen worden verstrekt als reddingsmedicatie om symptomen, zoals antihistaminica, te beheersen.
17. Deelnemers nemen verboden therapieën zoals vermeld in paragraaf 6.6.2. In het bijzonder patiënten met voorbehandeling met remibrutinib of een andere BTK-remmer binnen 4 maanden voorafgaand aan randomisatie
18. Geschiedenis van levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie of vereiste om deze vaccinaties op elk gewenst moment te ontvangen tijdens de behandeling van de studiemedicatie
19. Vereiste voor anti-bloedplaatjesmedicatie, behalve voor acetylsalicylzuur tot 100 mg/d of clopidogrel tot 75 mg/d die zijn toegestaan. Het gebruik van dubbele anti-platelettherapie (bijv. Acetylsalicylzuur + clopidogrel) is verboden
20. Vereiste voor antistollingsmiddelen (bijvoorbeeld warfarine of nieuwe orale anti-coagulantia (NOAC))
21. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen, bijvoorbeeld, in verband met het gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID), die klinisch relevant was (bijv. Waar interventie werd geïndiceerd of ziekenhuisopname of bloedtransfusie nodig had)
22. Aanzienlijke bloedingsrisico of coagulatiestoornissen
23. Bekende geschiedenis of bewijs van voortdurende alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 6 maanden vóór randomisatie volgens bronrecords.
24. Zwangere of verpleegkundige vrouwen (borstvoeding) vrouwen

25. Vrouwen met een kinderdragend potentieel, gedefinieerd als vruchtbaar, na menarche en tot het postenopauzaal worden, tenzij ze permanent steriel zijn of ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het doseren gedurende 7 dagen na het stoppen van de studiebehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten:

    • Totale onthouding (wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer). Merk op dat periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme, post-ovulatiemethoden) en intrekking geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie zijn
    • Bilaterale oophorectomie met of zonder hysterectomie, totale hysterectomie of bilaterale salpingectomie ten minste zes weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Alleen al in het geval van oophorectomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door de follow-up hormoonniveau-beoordeling wordt zij beschouwd als niet van het potentieel van het kind.
    • Bilaterale tubale occlusie, bilaterale tubale ligatie (ten minste zes weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling)
    • Mannelijke partner -sterilisatie (vasectomie) van mannelijke partner (s) van de vrouwelijke deelnemer ten minste zes maanden voorafgaand aan screening). De vasectomized mannelijke partner moet een enige partner zijn voor die deelnemer en medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen.
    • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerd of geïmplanteerde hormonale methoden voor anticonceptie of plaatsing van een intra -uteriene apparaat (spiraaltje) of intra -uteriene systeem (IUS), of andere vormen van hormonale contraceptie die vergelijkbare efficiëntie hebben (faalsnelheid <1%), bijvoorbeeld hormoon vaginale vaginale ring of transdermale hormale contraceptie.

De beslissing over de anticonceptiemethode moet minstens om de 3 maanden worden beoordeeld om de individuele behoefte en compatibiliteit van de gekozen methode te evalueren. In het geval van het gebruik van hormonale anticonceptie, hadden vrouwen minimaal 3 maanden stabiel moeten zijn op dezelfde methode voordat ze de studiebehandeling volgen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden geen menstruatie hebben zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoge follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​post-menopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH -meting echter onvoldoende.

Vrouwen worden als niet van een kinderdragende potentieel beschouwd als ze post-menopauzale of permanent sterileor zijn die chirurgische bilaterale oophorectomie hebben gehad (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale salpingectomie ten minste zes weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Alleen al in het geval van oophorectomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door de follow-up hormoonniveau-beoordeling wordt zij beschouwd als niet van het kinderdragend potentieel.

Als lokale voorschriften strenger zijn dan de hierboven genoemde anticonceptiemethoden om zwangerschap te voorkomen, zijn lokale voorschriften van toepassing en worden ze beschreven in de ICF.