Estudo do Remibrutinibe (Lou064) Eficácia e Segurança e Exploração de seu mecanismo de ação em participantes com urticária crônica

Critérios de inclusão:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
2. Participantes masculinos e femininos ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura dos formulários de consentimento informado.
3. Pacientes com Cindu: Diagnóstico confirmado de Cindu com uma duração ≥ 4 meses (definido como início de Cindu com documentação de suporte (por exemplo, registro médico, história clínica, fotografias) e controle inadequado com H1-AH em doses aprovadas por etiquetas locais no momento da randomização. A resposta ao teste de provocação para cada subtipo Cindu é necessária antes da randomização (durante a triagem ou antes da randomização no dia 1):
4. Pacientes com CINDU: os pacientes devem ser sintomáticos para o sintoma mais incômodo, avaliado com o USDD durante a linha de base com uma pontuação de NRS de 3 ou mais

5. Pacientes com CSU: diagnóstico de CSU (Acc. Para Zuberbier et al 2022c) não controlado adequadamente com H1-AH em doses aprovadas sozinhas por pelo menos 4 semanas antes da randomização, conforme definido por todos os seguintes:

   • Pontuação UAS7 (intervalo 0-42) ≥ 16 e HSS7 (intervalo 0-21) ≥ 8 durante 7 dias antes da randomização
   • CSU por ≥ 6 meses
6. Os participantes devem estar dispostos e capazes de participar do procedimento de teste definido pelo protocolo ao longo do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Participantes que têm uma forma familiar/hereditária (p. Síndrome autoinflamatória fria familiar, urticária fria familiar) do cindu alvo que está sendo considerado para a inclusão do participante neste estudo.

2. Doenças, além da CSU ou Cindu, com os sintomas de urticária ou angioedema, incluindo, entre outros,:

   • vasculite urticária, eritema multiforme, mastocitose cutânea (urticária pigmentosa),
   • Alergias alimentares que produzem sintomas de urticária quando o alérgeno não é evitado pelos hábitos alimentares do participante
   • Angioedema hereditário ou adquirido.
3. Apenas pacientes com CIndu: para evitar qualquer efeito de confusão dos sintomas da CSU, a população do estudo do CIndu consistirá em participantes com Cindu predominante e não deve ter uma parcela significativa dos sintomas da CSU (que pode dificultar a avaliação dos sintomas do CIDU), conforme o julgamento do investigador.
4. Apenas pacientes com CSU: os pacientes não devem ter o gatilho de urticária induzível relevante
5. Qualquer outra doença da pele associada à coceira crônica que possa influenciar, na opinião do investigador, as avaliações e resultados do estudo (por exemplo, dermatite atópica, pemfigóide bolhoso, dermatite herpetiforme, prurido senil, etc.) ou doenças da pele associadas apenas a cheiras e não, por exemplo, dermographism, como viciar, por exemplo, como dermmographism, etc.
6. Doenças infecciosas conhecidas ou suspeitas, crônicas ou recorrentes, incluindo, entre outros, infecções oportunistas (por exemplo, tuberculose, micobacterioses atípicas, listeriose ou aspergilose) e/ou positividade conhecida para infecção por vírus da mmunodeficiência humana (HIV).
7. Evidence of an ongoing Hepatitis C infection (defined by the detection at screening of Hepatitis C virus antibodies (anti-HCVAb) and hepatitis C ribonucleic acid (HCV-RNA) in participants who are positive for anti-HCVAb) and/or an ongoing Hepatitis B infection (defined by the detection of Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) and/or hepatitis B Vírus (HBV) -DNA na triagem;
8. Grande cirurgia dentro de 8 semanas antes da triagem ou cirurgia planejada durante a duração do estudo
9. Evidence of clinically significant cardiovascular (such as but not limited to myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, NYHA Class III/IV left ventricular failure, arrhythmia and uncontrolled hypertension within 12 months prior to Screening), neurological, psychiatric, pulmonary, renal, hepatic, endocrine, metabolic, hematological disorders, gastrointestinal disease or immunodeficiency Isso, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do participante, interferiria na interpretação dos resultados do estudo ou impediria a participação ou a adesão ao protocolo do participante
10. Estados não controlados de doenças, como asma, ou doença inflamatória intestinal, ou qualquer outra doença em que as explosões sejam comumente tratadas com corticosteróides orais ou parentais
11. História de doença linfoproliferativa ou qualquer malignidade ou história conhecida de malignidade de qualquer sistema de órgãos nos últimos 5 anos (exceto por carcinoma celular basal ou queratose actínica que foram tratados sem evidência de recorrência nos últimos 3 meses, o carcinoma in situ do colo de colo de colo de colo de colo de colo de colo de colonos.

12. História ou presença de função renal prejudicada, conforme indicado por valores de creatinina ou pão clinicamente significativamente anormais, ou constituintes urinários anormais (por exemplo, proteinúria, hematúria)

    • Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em animar na triagem
    • Evidência de anormalidades renais congênitas com efeito conhecido na função renal
    • EGFR calculado <60 ml/min

13. Parâmetros de hematologia na triagem:

    • Hemoglobina: <10 g/dl
    • Plaquetas: <100.000/mm3
    • Leucócitos: <3.000/mm3
    • Neutrófilos: <1.500/mm3
14. História ou doença hepática atual, incluindo, entre outros, hepatite, cirrose ou insuficiência hepática aguda ou crônica ou aspartato de aminotransferase (AST)/ alanina aminotransferase (ALT) de mais de 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou razão normalizada internacional (INR) de mais de 1.5 no Screening
15. Uso de outros medicamentos investigacionais S dentro de 5 meia-vida ou dentro de 30 dias (para pequenas moléculas) antes da triagem ou até que o efeito farmacodinâmico (PD) esperado retorne à linha de base (para biológicos), o que for mais longo; ou mais, se necessário pelos regulamentos locais
16. Contra -indicações ou hipersensibilidade ao remibrutinibe (ou seus excipientes ou medicamentos de classes químicas semelhantes) ou outras substâncias fornecidas aos sujeitos como medicamentos de resgate para controlar os sintomas, como os anti -histamínicos.
17. Os participantes que tomam terapias proibidas, conforme listado na Seção 6.6.2. Em particular, pacientes com pré-tratamento com remibrutinibe ou outro inibidor de BTK dentro de 4 meses antes da randomização
18. História da vacina viva ou viva atenuada dentro de 6 semanas antes da randomização ou exigência de receber essas vacinas a qualquer momento durante o tratamento de medicamentos de estudo
19. Requisito para medicamentos anti-plaquetários, exceto para ácido acetilsalicílico até 100 mg/d ou clopidogrel até 75 mg/d que são permitidos. O uso de terapia anti-plaquetária dupla (por exemplo, ácido acetilsalicílico + clopidogrel) é proibido
20. Requisito para medicamentos anticoagulantes (por exemplo, varfarina ou novos anti-coagulantes orais (NOAC))
21. História do sangramento gastrointestinal, por exemplo, em associação com o uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), que foi clinicamente relevante (por exemplo, onde a intervenção foi indicada ou exigindo hospitalização ou transfusão sanguínea)
22. Riscos significativos de risco ou distúrbios de coagulação
23. História conhecida ou evidência de abuso contínuo de álcool ou drogas nos últimos 6 meses antes da randomização, de acordo com os registros de origem.
24. Mulheres grávidas ou de enfermagem (amamentação)

25. Mulheres de potencial de criação de crianças, definidas como férteis, após a menarca e até se tornarem pós-menopausa, a menos que sejam estéreis permanentes ou estejam usando métodos de contracepção altamente eficazes durante a dosagem por 7 dias após a interrupção do tratamento do estudo. Métodos de contracepção altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando isso está alinhado com o estilo de vida preferido e usual do participante). Observe que a abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos de sintérmica, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção
    • Ooforectomia bilateral com ou sem histerectomia, histerectomia total ou salpingectomia bilateral pelo menos seis semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Somente em caso de ooforectomia, somente quando o status reprodutivo da mulher é confirmado pela avaliação do nível de acompanhamento, ela não é considerada de potencial de adolescente.
    • Oclusão tubária bilateral, ligação tubária bilateral (pelo menos seis semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo)
    • Parceiro masculino Esterilização (vasectomia) do (s) parceiro (s) masculino (s) do participante feminino pelo menos seis meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse participante e recebeu uma avaliação médica do sucesso cirúrgico.
    • Uso de métodos hormonais oral (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados de contracepção ou colocação de um dispositivo intra -uterino (DIU) ou sistema intra -uterino (IUS) ou outras formas de contracepção hormonal que apresentam eficácia comparável (taxa de falha <1%), para exemplo, por exemplo, o exemplo da hormonal hormonal.

A decisão sobre o método contraceptivo deve ser revisada pelo menos a cada 3 meses para avaliar a necessidade individual e a compatibilidade do método escolhido. Em caso de uso da contracepção hormonal, as mulheres deveriam ter sido estáveis ​​no mesmo método por um mínimo de 3 meses antes de fazer tratamento de estudo. As mulheres são consideradas na pós-menopausa se não tiverem menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível de hormônio estimulante do folículo alto (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.

As mulheres são consideradas não de potencial de criação de crianças se estiverem na pós-menopausa ou permanentemente esterilor tido com ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou salpingectomia bilateral pelo menos seis semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Somente no caso da ooforectomia, somente quando o status reprodutivo da mulher foi confirmado pela avaliação do nível do hormônio de acompanhamento, ela não é considerada de potencial de porte dos filhos.

Se os regulamentos locais forem mais rigorosos do que os métodos de contracepção listados acima para evitar a gravidez, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos na ICF.