Fase 1-undersøgelse af BAFF CAR-T-celler (LMY-920) til behandling af tilbagefaldt eller ildfast ikke-Hodgkin-lymfom. Substudy B: CLL -patienter

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk bekræftet kronisk lymfocytisk leukæmi (inklusive lille lymfocytisk lymfom)

   • Tilbagefald efter 2 eller flere terapilinjer, inklusive en BTK -hæmmer og en BCL2 -hæmmer.
2. Intet bevis for CNS -lymfom.
3. Mand eller kvindelig ≥ 18 år gammel.
4. ECOG Performance Status ≤ 2 [Se tillæg 1].

5. Tilstedeværelse af tilstedeværelse af aktiv sygdom for deltagere med CLL og SLL og tilstedeværelse af målbar sygdom for deltagere med SLL.

   A. CLL/SLL (Bemærk, at SLL -deltagere skal have både målbar sygdom og aktiv sygdom): aktiv sygdom som defineret af det internationale værksted om kronisk lymfocytisk leukæmi (IWCLL) med mindst et af følgende kriterier21:

   • Bevis for progressiv marvsvigt som manifesteret ved udviklingen af ​​eller forværring af anæmi og/eller thrombocytopeni. Cutoff -niveauer af Hb <10 g/dL eller blodpladeantal <100 × 109/l betragtes generelt som indikation for behandling.
   • Massiv (dvs. ≥6 cm under den venstre costalmargin) eller progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   • Massive knudepunkter (dvs. ≥10 cm i den længste diameter) eller progressive eller symptomatisk lymfadenopati.
   • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f.eks. Hud, nyre, lunge, rygsøjle osv.).

   • Sygdomsrelaterede symptomer som defineret af et af følgende:

     • Utilsigtet vægttab ≥10% inden for de foregående 6 måneder.
     • Betydelig træthed (dvs. ECOG Performance Scale 2 eller værre; kan ikke arbejde eller ikke er i stand til at udføre sædvanlige aktiviteter).
     • FEVERS ≥100,5 ° F eller 38,0 ° C i 2 eller flere uger uden bevis for infektion.
     • Natved i ≥1 måned uden bevis for infektion. B. Målbar sygdom for deltagere med SLL: mindst en målbar læsion i henhold til Lugano reviderede responskriterier for ondartet lymfom.
6. > 2 uger siden forudgående strålebehandling eller 5 halveringstider til systemisk terapi på tidspunktet for leukaferese, alt efter hvad der er kortere (Bemærk: Obinutuzumab forbehandling af CLL/SLL-deltagere skal starte i de seneste 14 dage før aferese).
7. Total Bilirubin ≤ 1,5 x øvre institutionel grænse for normal (undtagen i deltagere med Gilberts syndrom, aktiv hæmolyse eller sygdomsinddragelse af leveren).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x institutionel øvre normal grænse.
9. Beregnet kreatinin -clearance ≥ 30 ml/min.
10. Brøkdel af hjertesygdomme på ≥50%
11. Tilstrækkelig lungefunktion som defineret som pulsoximetri ≥ 92% på rumluft.
12. Deltagere (eller juridiske værger) skal have evnen til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument.

13. For kvinder i den fødedygtige potentiale: aftale om at forblive afholdt (afstå fra heteroseksuel samleje) eller bruge en præventionsmetode med en svigtfrekvens på <1% om året i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter BAFF Car-T-celleinfusionen.

    En kvinde anses for at være af det fødedygtige potentiale, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (<12 kontinuerlige måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og har ikke gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder).

    Eksempler på præventionsmetoder med en svigtfrekvens på <1% om året inkluderer bilateral tubal ligation, mandlig sterilisering, hormonelle prævention, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder.

    Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i relation til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder.

14. For mænd: aftale om at forblive afholdt (afstå fra heteroseksuel samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

Med kvindelige partnere af fødedygtige potentiale skal mænd forblive abstinent eller bruge et kondom plus en yderligere præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en svigtfrekvens på <1% om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter BAFF CAR-T-celleinfusionen. Mænd skal afstå fra at donere sæd i samme periode. Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive abstinente eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter Baff-celleinfusionen for at undgå potentiel embryonal eller føtal eksponering.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i relation til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke en deltager fra tilmelding af studier:

1. ASCT inden for 6 uger efter informeret samtykke.
2. Historie om allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
3. Aktiv graft-mod-vært sygdom.
4. Aktivt centralnervesystem eller meningeal involvering af lymfom eller leukæmi. Deltagere med ubehandlede hjernemetastaser/CNS -sygdom vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med en historie med CNS eller meningeal involvering skal være i en dokumenteret remission ved CSF-evaluering og kontrastforbedret MR-billeddannelse i mindst 90 dage før registrering.
5. Aktiv malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ (f.eks. Cervix, blære, bryst).
6. Kendte aktive yderligere maligniteter, der kræver systemisk behandling (ikke-immedigt sygelige maligniteter, der kun modtager lavtoksicitetsregimer, såsom hormonundertrykkelse til prostata eller brystkræft, kan være tilladt ved efterforskerens dom).
7. Mindre end 28 dage var gået mellem forudgående behandling med undersøgelsesmiddel (er) og dagen for lymfocytopsamling.
8. New York Heart Association klasse IV kongestiv hjertesvigt.
9. Kardiovaskulære lidelser inklusive ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, myokardieinfarkt eller slagtilfælde (inklusive kortvarigt iskæmisk angreb eller anden iskæmisk begivenhed) inden for 6 måneder før registrering.
10. Aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk behandling.
11. HIV -seropositivitet.
12. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi LMY-920-terapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortifacienteffekter. Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ serum graviditetstest. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos sygeplejebørn, der er sekundært til behandling af mor med LMY-920, bør amning ophører. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der er anvendt i denne undersøgelse.
13. Bevis for myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet, der tyder på myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi inden terapi påbegyndes.
14. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B eller C -infektion. Deltagere, der er positive for hepatitis B -kerneantistof, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C -antistof skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) inden tilmelding. (PCR -positive deltagere vil blive udelukket.)
15. Deltagere med historie med aktiv og klinisk relevant CNS -patologi såsom epilepsi, anfaldsforstyrrelser, parese, afasi, ukontrolleret cerebrovaskulær sygdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sygdom.
16. Deltagere med ukontrolleret intercurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til løbende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeforhold eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville begrænse overholdelsen af ​​undersøgelsens krav.
17. Historie om autoimmun sygdom (dvs. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med krav om immunsuppressive medikamenter (andre end lave dosis steroider) inden for 6 måneder.

Sikkerhedskontrol før infusion

• Deltagerne vil gennemgå en præ-lymphodepletion sikkerhedskontrol i 48H foregående lymfodepletion med fludarabin og cyclophosphamid. Formålet med disse kriterier er at undgå infusion hos deltagere med akut øget risiko for toksicitet.
• Deltagerne skal fortsætte med at opfylde kriterierne for støtteberettigelse inden påbegyndelse af lymfodpletiv kemoterapi, med undtagelse af det absolutte lymfocytantal. Denne genkontrol af støtteberettigelse vil blive udført op til 48 timer før påbegyndelse af lymfodepletion.

Følgende fund ved sikkerhedskontrollen før lymphodepletion kræver en forsinkelse i kemoterapiadministration, indtil de er løst:

• Symptomer, tegn eller laboratoriemarkører for aktiv infektion eller systemisk inflammatorisk respons.
• Symptomer, tegn eller laboratoriemarkører for en ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til dekompensation af hjerte- eller lungeforhold. Disse ændringer udelukker symptomer, tegn eller laboratoriemarkører for sygdomsprogression, da der er opfyldt lange kriterier for støtteberettigelse.

Hvis betingelsen, der fører til manglende opfyldelse af kriterier for støtteberettigelse, betragtes som irreversibel af den vigtigste efterforsker, vil deltagerdeltagelse i undersøgelsen blive afbrudt.

Deltagerne vil gennemgå en sikkerhedskontrol før infusion på dag -3 eller 0. Formålet med disse kriterier er at undgå infusion hos deltager med akut øget risiko for toksicitet.

Deltagerne skal opfylde følgende organfunktionskriterier inden LMY-920-celleinfusion:

• Total Bilirubin ≤ 2 gange den institutionelle øvre grænse for normal, medmindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom (maksimalt 2 gange normalt) eller ikke - leveroprindelse.
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 4 x institutionel øvre grænse for normal
• Serumkreatinin ≤ 2 x den institutionelle øvre grænse for normal
• Deltagerne skal have tilstrækkelig lungefunktion som defineret som pulsoximetri ≥ 92% på rumluft.
• Fravær af kliniske tegn, symptomer eller laboratoriemarkører for hjertedysfunktion.

Følgende fund ved kontrol af infusionssikkerhed kræver en forsinkelse i infusionen, indtil den er løst:

• Anvendelse af kortikosteroider inden for 2 dage før dag 0 -infusion, med undtagelse af midler, der blev anvendt til forebyggelse af emesis under lymfodpletiv kemoterapi.
• Neurologiske symptomer, der tyder på en aktiv tilstand af centralnervesystemet.
• Tegn eller laboratoriemarkører for aktiv infektion eller systemisk inflammatorisk respons.

Deltagere, der præsenterer nogen af ​​følgende fund, vil ikke modtage en LMY-920 infusion:

• Tegn eller laboratoriemarkører for aktiv infektion eller systemisk inflammatorisk respons.
• Deltagere med feber over 38,2 grader Celsius (detekteret i 2 separate målinger adskilt med mindst 15 minutter)
• Forsinkelse og genkonditionering (hvis forsinkelse er længere end 48 timer) kan overvejes hos deltagere, der har opløsning af deres symptomer.