Fase 1-studie van BAFF CAR-T-cellen (LMY-920) voor de behandeling van recidiverende of refractaire niet-Hodgkin-lymfoom. Substudy B: CLL -patiënten

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde chronische lymfocytaire leukemie (inclusief klein lymfocytaire lymfoom)

   • Teruggevallen na 2 of meer therapielijnen, inclusief een BTK -remmer en een BCL2 -remmer.
2. Geen bewijs van CNS -lymfoom.
3. Mannelijke of vrouwelijke ≥ 18 jaar oud.
4. ECOG -prestatiestatus ≤ 2 [zie Bijlage 1].

5. Aanwezigheid van aanwezigheid van actieve ziekten voor deelnemers met CLL en SLL en aanwezigheid van meetbare ziekten voor deelnemers met SLL.

   A. CLL/SLL (merk op dat SLL -deelnemers zowel meetbare ziekten als actieve ziekte moeten hebben): Actieve ziekte zoals gedefinieerd door de internationale workshop over chronische lymfocytaire leukemie (IWCLL), met ten minste een van de volgende criteria21:

   • Bewijs van progressief mergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling van of verslechtering van bloedarmoede en/of trombocytopenie. Afsnipniveaus van Hb <10 g/dl of bloedplaatjes tellingen <100 × 109/l worden in het algemeen beschouwd als indicatie voor behandeling.
   • Massieve (d.w.z. ≥6 cm onder de linker ribbenmarge) of progressieve of symptomatische splenomegalie.
   • Massieve knooppunten (d.w.z. ≥10 cm in de langste diameter) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
   • Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijvoorbeeld huid, nier, long, wervelkolom, enz.).

   • Ziekte-gerelateerde symptomen zoals gedefinieerd door een van de volgende:

     • Onbedoeld gewichtsverlies ≥10% binnen de afgelopen 6 maanden.
     • Aanzienlijke vermoeidheid (dwz ECOG Performance Scale 2 of erger; kan niet werken of niet in staat zijn om gebruikelijke activiteiten uit te voeren).
     • Koorts ≥100,5 ° F of 38,0 ° C gedurende 2 of meer weken zonder bewijs van infectie.
     • Nacht zweet voor ≥1 maand zonder bewijs van infectie. B. Meetbare ziekte voor deelnemers met SLL: ten minste één meetbare laesie volgens Lugano herziene responscriteria voor kwaadaardig lymfoom.
6. > 2 weken sinds eerdere bestralingstherapie of 5 halfwaardetijden voor systemische therapie ten tijde van de leukaferese, afhankelijk van wat korter is (opmerking: Obinutuzumab voorbehandeling van CLL/SLL-deelnemers moeten beginnen op de laatste 14 dagen voorafgaand aan afloper).
7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovenste institutionele limiet van normaal (behalve bij deelnemers met het syndroom van Gilbert, actieve hemolyse of betrokkenheid van ziekten van de lever).
8. AST (SGOT)/Alt ≤ 2,5 x Institutionele bovengrens van normaal.
9. Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min.
10. Cardiale uitstelfractie van ≥50%
11. Adequate longfunctie zoals gedefinieerd als pulsoximetrie ≥ 92% op kamerlucht.
12. Deelnemers (of wettelijke voogden) moeten de mogelijkheid hebben om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

13. Voor vrouwen met een vruchtbaar potentieel: overeenkomst om onthouding te blijven (af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de BAFF CAR-T-celinfusie.

    Een vrouw wordt beschouwd als een kinderdrevend potentieel als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale staat heeft bereikt (<12 continue maanden van amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak dan menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of uterus).

    Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar omvatten bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die ovulatie, hormoonafkerende intra-uteriene apparaten en koperintra-uterine-apparaten remmen.

    De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme of postovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.

14. Voor mannen: overeenkomst om onthouding te blijven (af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en overeenstemming om te onthouden van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

Met vrouwelijke partners van het vruchtbaar potentieel moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken plus een extra anticonceptiemethode die samen resulteert in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de BAFF CAR-T-celinfusie. Mannen moeten niet in dezelfde periode sperma doneren. Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de Baff Car-T-celinfusie om potentiële embryonale of foetale blootstelling te voorkomen.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme of postovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken zal een deelnemer uitsluiten van onderzoeksinschrijving:

1. ASCT binnen 6 weken na geïnformeerde toestemming.
2. Geschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
3. Actieve transplantaat-versus-host-ziekte.
4. Actief centraal zenuwstelsel of meningeale betrokkenheid door lymfoom of leukemie. Deelnemers met onbehandelde hersenmetastasen/CNS -ziekte zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers met een geschiedenis van CNS of meningingale betrokkenheid moeten zich in een gedocumenteerde remissie bevinden door CSF-evaluatie en contrastversterkte MRI-beeldvorming gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan registratie.
5. Actieve maligniteit, anders dan niet-melanoom huidkanker of carcinoom in situ (bijv. Cervix, blaas, borst).
6. Bekende actieve extra maligniteiten die systemische behandeling vereisen (niet-immedage morbide maligniteiten die alleen regimes met lage toxiciteit ontvangen, zoals hormoononderdrukking voor prostaat of borstkanker, kunnen worden toegestaan ​​aan het oordeel van de onderzoeker).
7. Minder dan 28 dagen verstreken tussen eerdere behandeling met onderzoeksmiddel (s) en de dag van lymfocytenverzameling.
8. New York Heart Association klasse IV congestief hartfalen.
9. Cardiovasculaire aandoeningen, waaronder onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, myocardinfarct of beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval of andere ischemische gebeurtenis) binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
10. Actieve infectie die intraveneuze systemische behandeling vereist.
11. HIV -seropositiviteit.
12. Zwangere of borstvoedingsvrouwen worden uitgesloten van deze studie omdat LMY-920-therapie kan worden geassocieerd met het potentieel voor teratogene of abortifaciëngingseffecten. Vrouwen met een vruchtbaar potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Omdat er een onbekend is, maar potentieel risico op bijwerkingen bij de zuigelingen van verpleegkunde die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met LMY-920, moet borstvoeding worden stopgezet. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere agenten die in deze studie worden gebruikt.
13. Bewijs van myelodysplasie of cytogenetische afwijking die een indicatie is van myelodysplasie bij elke beenmergbiopsie voorafgaand aan de start van therapie.
14. Serologische status die actieve hepatitis B of C -infectie weerspiegelt. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B -kernantilichaam, hepatitis B oppervlakte -antigeen (HBSAG) of hepatitis C -antilichaam moeten voorafgaand aan de inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben. (PCR -positieve deelnemers zullen worden uitgesloten.)
15. Deelnemers met een geschiedenis van actieve en klinisch relevante CNS -pathologie zoals epilepsie, epileptische aandoeningen, parese, afasie, ongecontroleerde cerebrovasculaire aandoeningen, ernstige hersenletsel, dementie en de ziekte van Parkinson.
16. Deelnemers met ongecontroleerde intercurrent -ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot voortdurende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, longafwijkingen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studie -eisen zouden beperken.
17. Geschiedenis van auto -immuunziekten (d.w.z. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) met vereiste van immunosuppressieve medicijnen (anders dan lage dosis steroïden) binnen 6 maanden.

Pre-infusie veiligheidscontrole

• Deelnemers zullen een pre-lymfodepletie veiligheidscontrole ondergaan in de 48 uur voorafgaande lymfodepletie met fludarabine en cyclofosfamide. Het doel van deze criteria is om infusie bij deelnemers met een acuut verhoogd risico op toxiciteit te voorkomen.
• Deelnemers moeten blijven voldoen aan de subsidiabiliteitscriteria voorafgaand aan de start van lymfodepletieve chemotherapie, met uitzondering van het absolute aantal lymfocyten. Deze in aanmerking komende re-controle zal worden uitgevoerd tot 48 uur voorafgaand aan de start van lymfodepletie.

De volgende bevindingen bij de veiligheidscontrole van pre-lymfodepletie vereisen een vertraging in de toediening van chemotherapie totdat het is opgelost:

• Symptomen, tekenen of laboratoriummarkers van actieve infectie of systemische ontstekingsreactie.
• Symptomen, tekenen of laboratoriummarkers van een ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot decompensatie van hart- of longaandoeningen. Deze veranderingen sluiten symptomen, tekenen of laboratoriummarkers van ziekteprogressie uit, aangezien voldeden aan lang in aanmerking komen.

Als de voorwaarde die leidt tot het niet voldoen aan de subsidiabiliteitscriteria, wordt beschouwd als onomkeerbaar door de hoofdonderzoeker, wordt deelname aan de deelnemers aan het onderzoek stopgezet.

Deelnemers zullen een pre -infusie veiligheidscontrole ondergaan op dag -3 of 0. Het doel van deze criteria is om infusie bij deelnemers met een acuut verhoogd risico op toxiciteit te voorkomen.

Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaanfunctiecriteria voorafgaand aan LMY-920 celinfusie:

• Totaal bilirubine ≤ 2 keer de institutionele bovengrens van normaal tenzij de stijging van de bilirubine te wijten is aan het syndroom van Gilbert (maximaal 2 keer normaal) of van niet -hepatische oorsprong.
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 4 x Institutionele bovengrens van normaal
• Serumcreatinine ≤ 2 x De institutionele bovengrens van normaal
• Deelnemers moeten een voldoende longfunctie hebben zoals gedefinieerd als pulsoximetrie ≥ 92% op kamerlucht.
• Afwezigheid van klinische tekenen, symptomen of laboratoriummarkers van hartstoornissen.

De volgende bevindingen bij de Pre -Infusion Safety Check vereisen een vertraging in de infusie totdat het is opgelost:

• Gebruik van corticosteroïden binnen 2 dagen voorafgaand aan dag 0 infusie, met uitzondering van middelen die worden gebruikt voor het voorkomen van emesis tijdens lymfodepletieve chemotherapie.
• Neurologische symptomen die wijzen op een actieve toestand van het centrale zenuwstelsel.
• Tekenen of laboratoriummarkers van actieve infectie of systemische inflammatoire respons.

Deelnemers die een van de volgende bevindingen presenteren, ontvangen geen LMY-920-infusie:

• Tekenen of laboratoriummarkers van actieve infectie of systemische inflammatoire respons.
• Deelnemers met koorts van meer dan 38,2 graden Celsius (gedetecteerd in 2 afzonderlijke metingen gescheiden met ten minste 15 minuten)
• Vertraging en re-conditionering (als de vertraging langer dan 48 uur is) kunnen worden overwogen bij deelnemers die hun symptomen oplossen.