Fase 1-studie av BAFF CAR-T-celler (LMY-920) for behandling av tilbakefall eller ildfast ikke-Hodgkin-lymfom. Substudy B: CLL -pasienter

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk bekreftet kronisk lymfocytisk leukemi (inkludert liten lymfocytisk lymfom)

   • Tilbakefall etter 2 eller flere terapilinjer, inkludert en BTK -hemmer og en BCL2 -hemmer.
2. Ingen bevis for CNS -lymfom.
3. Mann eller kvinne ≥ 18 år.
4. ECOG -ytelsesstatus ≤ 2 [Se vedlegg 1].

5. Tilstedeværelse av tilstedeværelse av aktiv sykdom for deltakere med CLL og SLL og tilstedeværelse av målbar sykdom for deltakere med SLL.

   A. CLL/SLL (merk at SLL -deltakere må ha både målbar sykdom og aktiv sykdom): aktiv sykdom som definert av det internasjonale verkstedet om kronisk lymfocytisk leukemi (IWCLL), med minst ett av følgende kriterier21:

   • Bevis for progressiv margsvikt som manifesteres ved utvikling av eller forverring av anemi og/eller trombocytopeni. Avskjæringsnivåer av Hb <10 g/dl eller blodplate -tellinger <100 × 109/L blir generelt sett på som indikasjon for behandling.
   • Massiv (dvs. ≥6 cm under venstre kostnadsmargin) eller progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   • Massive noder (dvs. ≥10 cm i lengste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   • Symptomatisk eller funksjonelt ekstranodalt involvering (f.eks. Hud, nyre, lunge, ryggrad, etc.).

   • Sykdomsrelaterte symptomer som definert av noe av følgende:

     • Utilsiktet vekttap ≥10% i løpet av de foregående 6 månedene.
     • Betydelig tretthet (dvs. ECOG Performance Scale 2 eller Verre; kan ikke fungere eller ikke være i stand til å utføre vanlige aktiviteter).
     • Feber ≥100,5 ° F eller 38,0 ° C i 2 eller flere uker uten bevis på infeksjon.
     • Nattsvette i ≥ 1 måned uten bevis på infeksjon. B. Målbar sykdom for deltakere med SLL: minst en målbar lesjon i henhold til Lugano reviderte responskriterier for ondartet lymfom.
6. > 2 uker siden tidligere strålebehandling eller 5 halveringstid for systemisk terapi på leukaferesen, avhengig av hva som er kortere (merk: Obinutuzumab-forbehandling av CLL/SLL-deltakere må starte på de siste 14 dagene før aferese).
7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre institusjonell normalgrense (unntatt hos deltakere med Gilberts syndrom, aktiv hemolyse eller sykdomsinvolvering av leveren).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense.
9. Beregnet kreatininklarering ≥ 30 ml/min.
10. Hjerteutstøtningsfraksjon på ≥50%
11. Tilstrekkelig lungefunksjon som definert som pulsoksimetri ≥ 92% på romluft.
12. Deltakere (eller foresatte) må ha evnen til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

13. For kvinner med fertilpåvirkningspotensial: Avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofil samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en sviktfrekvens på <1% per år i behandlingsperioden og i minst 90 dager etter BAFF CAR-T-celleinfusjon.

    En kvinne anses å være av fertilpotensial hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (<12 kontinuerlige måneder med amenoré uten identifisert årsak andre enn overgangsalder), og har ikke gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokkene og/eller livsstil).

    Eksempler på prevensjonsmetoder med en sviktfrekvens på <1% per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

    Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og tilbaketrekning er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

14. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofil samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og enighet om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

Med kvinnelige partnere av fertilpotensial, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktfrekvens på <1% per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter BAFF CAR-T-celleinfusjon. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter BAFF-celleinfusjon for å unngå potensiell embryonal eller fostereksponering.

Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og tilbaketrekning er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Eksklusjonskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere en deltaker fra studieinnmelding:

1. ASCT innen 6 uker etter informert samtykke.
2. Historie om allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
3. Aktiv graft-versus-vert sykdom.
4. Aktivt sentralnervesystem eller meningeal involvering av lymfom eller leukemi. Deltakere med ubehandlet hjernemetastaser/CNS -sykdom vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose, og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Deltakere med en historie med CNS eller meningeal involvering må være i en dokumentert remisjon ved CSF-evaluering og kontrastforbedret MR-avbildning i minst 90 dager før registrering.
5. Aktiv malignitet, annet enn ikke-melanomhudkreft eller karsinom in situ (f.eks. Livmorhals, blære, bryst).
6. Kjente aktive ytterligere maligniteter som krever systemisk behandling (ikke-øyeblikkelig sykelig maligniteter som bare får lavtoksisitetsregimer som hormonundertrykkelse for prostata eller brystkreft, kan tillates ved etterforskerens dom).
7. Mindre enn 28 dager gikk mellom tidligere behandling med undersøkelsesmiddel og dagen for lymfocyttkolleksjon.
8. New York Heart Association klasse IV kongestiv hjertesvikt.
9. Kardiovaskulære lidelser inkludert ustabile angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, hjerteinfarkt eller hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep eller annen iskemisk hendelse) innen 6 måneder før registrering.
10. Aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk behandling.
11. HIV -seropositivitet.
12. Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi LMY-920-terapi kan være assosiert med potensialet for teratogene eller aborterende effekter. Kvinner med fødselspotensial må ha en negativ serum graviditetstest. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos sykepleier spedbarn sekundært til behandling av moren med LMY-920, bør amming seponeres. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som ble brukt i denne studien.
13. Bevis for myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet som indikerer myelodysplasi på enhver benmargsbiopsi før igangsetting av terapi.
14. Serologisk status som reflekterer aktiv hepatitt B- eller C -infeksjon. Deltakere som er positive for hepatitt B -kjerneantistoff, hepatitt B overflateantigen (HBSAg) eller hepatitt C -antistoff må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før påmelding. (PCR -positive deltakere vil bli ekskludert.)
15. Deltakere med historie med aktiv og klinisk relevant CNS -patologi som epilepsi, anfallsforstyrrelser, parese, afasi, ukontrollert cerebrovaskulær sykdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sykdom.
16. Deltakere med ukontrollert interstrøm sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeavvik eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
17. Historie om autoimmun sykdom (dvs. revmatoid artritt, systemisk lupus erytematosus) med krav til immunsuppressive medisiner (annet enn steroider med lav dose) innen 6 måneder.

Pre-infusjonssikkerhetssjekk

• Deltakerne vil gjennomgå en sikkerhetskontroll av pre-lymfodepletion i den 48H foran lymfodepletjonen med fludarabin og cyklofosfamid. Målet med disse kriteriene er å unngå infusjon hos deltakere med akutt økt risiko for toksisitet.
• Deltakerne må fortsette å oppfylle valgbarhetskriterier før initiering av lymfodepletiv cellegift, med unntak av det absolutte lymfocyttantallet. Denne kvalifiseringen på nytt vil bli utført opptil 48 timer før initiering av lymfodepletion.

Følgende funn ved pre-lymfodepletion sikkerhetskontroll vil kreve en forsinkelse i cellegiftadministrasjon inntil det er løst:

• Symptomer, tegn eller laboratoriemarkører for aktiv infeksjon eller systemisk inflammatorisk respons.
• Symptomer, tegn eller laboratoriemarkører av en ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert, men ikke begrenset til nedbrytning av hjerte- eller lungeforhold. Disse endringene utelukker symptomer, tegn eller laboratoriemarkører for sykdomsprogresjon, ettersom lange valgbarhetskriterier er oppfylt.

Hvis tilstanden som fører til manglende oppfylle valgbarhetskriterier anses som irreversibel av hovedetterforskeren, vil deltakerdeltakelse i studien bli avviklet.

Deltakerne vil gjennomgå en sikkerhetskontroll før infusjon på dag -3 eller 0. Målet med disse kriteriene er å unngå infusjon hos deltaker med akutt økt risiko for toksisitet.

Deltakerne må oppfylle følgende organfunksjonskriterier før LMY-920 celleinfusjon:

• Totalt bilirubin ≤ 2 ganger den institusjonelle øvre grensen for normal med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom (maksimalt 2 ganger normal) eller av ikke - leveropprinnelse.
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 4 x institusjonell øvre grense for normal
• Serumkreatinin ≤ 2 x den institusjonelle øvre grensen for normal
• Deltakerne må ha tilstrekkelig lungefunksjon som definert som pulsoksimetri ≥ 92% på romluft.
• Fravær av kliniske tegn, symptomer eller laboratoriemarkører av hjertedysfunksjon.

Følgende funn ved før -infusjonssikkerhetskontrollen vil kreve en forsinkelse i infusjonen inntil det er løst:

• Bruk av kortikosteroider innen 2 dager før infusjon av dag 0, med unntak av midler som ble brukt til forebygging av emesis under lymfodepletiv cellegift.
• Nevrologiske symptomer som tyder på en aktiv tilstand i sentralnervesystemet.
• Tegn eller laboratoriemarkører for aktiv infeksjon eller systemisk inflammatorisk respons.

Deltakere som presenterer noen av følgende funn, vil ikke motta en LMY-920-infusjon:

• Tegn eller laboratoriemarkører for aktiv infeksjon eller systemisk inflammatorisk respons.
• Deltakere med feber over 38,2 grader Celsius (oppdaget i 2 separate målinger atskilt med minst 15 minutter)
• Forsinkelse og omkondisjonering (hvis forsinkelse er lengre enn 48 timer) kan vurderes hos deltakere som har oppløsning av symptomene sine.