Vaiheen 1 tutkimus BAFF CAR-T-soluista (LMY-920) uusiutuneiden tai tulenkestävän ei-Hodgkin-lymfooman käsittelemiseksi. Avusta B: CLL -potilaat

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu krooninen lymfosyyttinen leukemia (mukaan lukien pieni lymfosyyttinen lymfooma)

   • Uusiutui vähintään kahden terapialinjan jälkeen, mukaan lukien BTK -estäjä ja BCL2 -estäjä.
2. Ei todisteita CNS -lymfoomasta.
3. Mies tai naaras ≥ 18 -vuotias.
4. ECOG -suorituskyvyn tila ≤ 2 [katso liite 1].

5. Aktiivisen taudin esiintyminen osallistujille, joilla on CLL ja SLL, ja mitattavissa olevan sairauden esiintyminen SLL -potilaille.

   A. CLL/SLL (Huomaa, että SLL: n osallistujilla on oltava sekä mitattavissa oleva sairaus että aktiivinen sairaus): Kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) kansainvälisen työpajan määrittelemällä aktiivinen sairaus ainakin yhdellä seuraavista kriteereistä21:

   • Todisteet progressiivisesta luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian ja/tai trombosytopenian kehittämisessä tai pahenemisella. Hb <10 g/dl tai verihiutaleiden määrät <100 x 109/l pidetään yleensä hoidon indikaationa.
   • Massiivinen (ts. ≥6 cm vasemman rantamarginaalin alapuolella) tai progressiivinen tai oireenmukainen splenomegalia.
   • Massiiviset solmut (ts. ≥10 cm pisimmin halkaisija) tai progressiivisia tai oireellisia lymfadenopatiaa.
   • Oireenmukainen tai toiminnallinen ekstranodaalinen osallistuminen (esim. Iho, munuaiset, keuhkot, selkäranka jne.).

   • Sairauksiin liittyvät oireet, kuten mikä tahansa seuraavista:

     • Tahattoman painonpudotuksen ≥10% edellisen 6 kuukauden aikana.
     • Merkittävä väsymys (ts. ECOG -suorituskykyasteikko 2 tai huonompi; ei voi toimia tai ei pysty suorittamaan tavanomaista toimintaa).
     • Kuumeet ≥100,5 ° F tai 38,0 ° C vähintään 2 viikkoa ilman todisteita tartunnasta.
     • Yöhikoilu ≥ 1 kuukauden ajan ilman todisteita tartunnasta. B. Mitattava sairaus osallistujille, joilla on SLL: Ainakin yksi mitattavissa oleva vaurio Luganon tarkistettujen vastekriteerien mukaan pahanlaatuisessa lymfoomassa.
6. > 2 viikkoa aikaisemman säteilyhoidon tai 5 puoliintumisajan jälkeen systeemiseen terapiaan leukafereesin ajankohtana, sen mukaan, kumpi on lyhyempi (huomautus: CLL/SLL: n osallistujien obinutsumabin esikäsittely on aloitettava viimeisimmissä 14 päivää ennen aferesiaa).
7. Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (paitsi osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, aktiivinen hemolyysi tai maksan sairauden osallistuminen).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x institutionaalinen yläraja normaalin.
9. Laskettu kreatiniinin puhdistus ≥ 30 ml/min.
10. Sydämen ejektiofraktio on ≥ 50%
11. Riittävä keuhkojen toiminta, sellaisena kuin se on määritelty pulssioksimetriana ≥ 92% huoneen ilmassa.
12. Osallistujilla (tai laillisilla huoltajilla) on oltava kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

13. Laskentapotentiaalin naisille: sopimus pysyä pidättäytyvinä (pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisaste on <1% vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan Baff CAR-T-soluinfuusion jälkeen.

    Naisen pidetään lastenpotentiaalina, jos hän on postmenarcheal, ei ole päässyt postmenopausaaliseen tilaan (<12 jatkuvaa amenorreaa kuukautta ilman tunnistettuja syytä kuin vaihdevuosien), eikä se ole tehnyt kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtu).

    Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisnopeus on <1% vuodessa, ovat kahdenvälinen putken ligaatio, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormonia vapauttavia kohdunsisäisiä laitteita ja kuparisisäisiä laitteita.

    Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuus olisi arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan suositeltavaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Määräaikaiset pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset tai postoovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

14. Miehille: sopimus pysyä pysyvänä (pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisytoimenpiteitä ja sopia pidättäytymään lahjoittamasta siittiöitä, kuten jäljempänä on määritelty:

Kasvatuspotentiaalin naispuolisten kumppaneiden kanssa miesten on pysyttävä pysyvänä tai käytettävä kondomia plus ylimääräinen ehkäisymenetelmä, joka yhdessä johtavat epäonnistumisasteen <1% vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan Baff CAR-T-soluinfuusion jälkeen. Miesten on pidättäytyä lahjoittamasta siittiöitä samalla ajanjaksolla. Raskaana olevien naispuolisten kumppaneiden kanssa miesten on pysyttävä pidättäytyvinä tai käytettävä kondomia hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan Baff-auto-soluinfuusion jälkeen mahdollisen alkion tai sikiön altistumisen välttämiseksi.

Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuus olisi arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan suositeltavaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Määräaikaiset pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset tai postoovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

Seuraavien läsnäolo sulkee osallistujan tutkimuksen ilmoittautumisesta:

1. ASCT 6 viikon kuluessa tietoisesta suostumuksesta.
2. Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron historia.
3. Aktiivinen siirteen ja isäntätauti.
4. Aktiivinen keskushermosto tai menymfooman tai leukemian meningeaalinen osallistuminen. Osallistujat, joilla on käsittelemättömiä aivojen etäpesäkkeitä/keskushermostotauti, jätetään tämän kliinisen tutkimuksen ulkopuolelle huonon ennusteensa vuoksi ja koska niillä on usein progressiivisia neurologisia toimintahäiriöitä, jotka sekoittaisivat neurologisten ja muiden haittatapahtumien arvioinnin. Osallistujien, joilla on historia CNS: n tai meningeaalisen osallistumisen, on oltava CSF: n arvioinnin ja kontrastin parantuneen MRI-kuvantamisen dokumentoidussa remissiossa vähintään 90 päivää ennen rekisteröintiä.
5. Aktiivinen pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta ei-melanooman ihosyöpää tai karsinooma in situ (esim. Kohdunkaula, rakko, rinta).
6. Tunnetut aktiiviset ylimääräiset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka vaativat systeemistä hoitoa (ei-epämiellyttävästi sairastuneita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka saavat vain vähä myrkyttömyyttä, kuten eturauhasen tai rintasyövän hormonin tukahduttaminen, voidaan sallia tutkijan arvioinnissa).
7. Alle 28 päivää kului aikaisemman tutkittavalla hoidolla ja lymfosyyttien keräyspäivällä.
8. New York Heart Association -luokan IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
9. Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien epävakaat angina pectoris, kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt, sydäninfarkti tai aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen hyökkäys tai muu iskeeminen tapahtuma) 6 kuukauden kuluessa ennen rekisteröintiä.
10. Aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäistä systeemistä hoitoa.
11. HIV -seropositiivisuus.
12. Raskaana olevat tai imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska LMY-920 -hoito voi liittyä teratogeenisten tai abortifacient-vaikutusten potentiaaliin. Kasvatuspotentiaalin naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti. Koska imetysten haittatapahtumille on olemassa, mutta haittavaikutuksia sairaanhoitoon, joka on toissijainen LMY-920: lla, imetys on lopetettava. Nämä mahdolliset riskit voivat soveltaa myös muihin tässä tutkimuksessa käytettyihin aineisiin.
13. Todisteet myelodysplasiasta tai sytogeneettisestä epänormaalisuudesta, joka osoittaa myelodysplasiaa kaikissa luuytimen biopsiassa ennen hoidon aloittamista.
14. Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C -infektiota. Osallistujilla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B: n ydinvasta -aineelle, hepatiitti B -pinta -antigeenille (HBsAG) tai hepatiitti C -vasta -aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen ilmoittautumista. (PCR -positiiviset osallistujat suljetaan pois.)
15. Osallistujat, joilla on ollut aktiivista ja kliinisesti merkityksellistä keskushermostopatologiaa, kuten epilepsia, kohtaushäiriöt, pareesia, afaasia, hallitsemattomia aivoverisuonisairauksia, vakavia aivovaurioita, dementiaa ja Parkinsonin tautia.
16. Osallistujat, joilla on hallitsemattomia väliaikaisia ​​sairauksia, mukaan lukien, mutta rajoittumatta jatkuvaan tai aktiiviseen infektioon, oireenmukaiseen kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan, epävakaisiin angina pectoris, sydämen rytmihäiriöihin, keuhkojen poikkeavuuksiin tai psykiatrisiin sairauksiin/sosiaalisiin tilanteisiin, jotka rajoittaisivat tutkimuksen vaatimusten noudattamista.
17. Autoimmuunisairauden historia (ts. Nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus) immunosuppressiivisten lääkkeiden (muut kuin pieniannoksisten steroidien) vaatimus 6 kuukauden kuluessa.

Infuusiota edeltävä turvallisuustarkastus

• Osallistujille tehdään edeltävän pinta-alan turvallisuustarkastus 48 tunnin edeltävässä lymfodeplementissä fludarabiinilla ja syklofosfamidilla. Näiden kriteerien tavoitteena on välttää infuusio osallistujilla, joilla on akuutti lisääntynyt toksisuusriski.
• Osallistujien on jatkettava kelpoisuuskriteerien täyttämistä ennen lymfode -kemoterapian aloittamista, lukuun ottamatta absoluuttista lymfosyyttimäärää. Tämä kelpoisuus tarkistaa uudelleen 48 tuntia ennen lymfodepletionin aloittamista.

Seuraavat havainnot PreLymphodePletion-turvallisuustarkastuksessa edellyttävät kemoterapian antamisen viivästymistä ratkaistuun saakka:

• Aktiivisen infektion tai systeemisen tulehduksellisen vasteen oireet, merkit tai laboratoriomarkkerit.
• Hallitsemattoman sairauden oireet, merkit tai laboratoriomarkkerit, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, sydämen tai keuhkotilanteen dekompensaatio. Nämä muutokset sulkevat pois oireet, merkit tai laboratoriomarkkerit sairauden etenemisestä, koska pitkät kelpoisuuskriteerit täyttyvät.

Jos päätutkija pitää peruuttamattomana kelpoisuuskriteerien täyttämättä jättämisestä, osallistujien osallistuminen tutkimukseen lopetetaan.

Osallistujille tehdään infuusiota edeltävä turvallisuustarkastus päivällä -3 tai 0. Näiden kriteerien tavoitteena on välttää infuusio osallistujalla, jolla on akuutisti lisääntynyt toksisuusriski.

Osallistujien on täytettävä seuraavat elinten toimintakriteerit ennen LMY-920-soluinfuusiota:

• Bilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin institutionaalinen yläraja, ellei bilirubiinin nousu johtu Gilbertin oireyhtymästä (enintään 2 kertaa normaali) tai ei -maksa -alkuperästä.
• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 4 x institutionaalinen yläraja normaalissa
• Seerumin kreatiniini ≤ 2 x normaalin institutionaalinen yläraja
• Osallistujilla on oltava riittävä keuhkojen toiminta, joka on määritelty pulssioksimetriana ≥ 92% huoneen ilmassa.
• Sydämen toimintahäiriöiden kliinisten oireiden, oireiden tai laboratoriomarkerien puuttuminen.

Seuraavat havainnot pre -infuusioturvatarkastuksessa edellyttävät infuusion viivästymistä, kunnes ratkaistu:

• Kortikosteroidien käyttö 2 päivän kuluessa ennen päivää 0 infuusiota, lukuun ottamatta aineiden estämiseen käytettyjä aineita imusolmukkeiden kemoterapian aikana.
• Neurologiset oireet, jotka viittaavat aktiiviseen keskushermoston tilaan.
• Aktiivisen infektion tai systeemisen tulehduksellisen vasteen merkit tai laboratoriomarkerit.

Osallistujat, jotka esittelevät mitä tahansa seuraavista havainnoista, eivät saa lmy- 920-infuusiota:

• Aktiivisen infektion tai systeemisen tulehduksellisen vasteen merkit tai laboratoriomarkerit.
• Osallistujat, joiden kuume on yli 38,2 celsiusastetta (havaitaan kahdessa erillisessä mittauksessa, jotka on erotettu vähintään 15 minuuttia)
• Viive ja uudelleenjärjestely (jos viive on yli 48 tuntia) voidaan harkita osallistujilla, joilla on oireensa ratkaiseminen.